長期口服奧美拉唑引起灼口綜合征樣癥狀6例臨床分析及文獻回顧

路瑩， 顏啟璋， 于大海

1. 廣西醫科大學口腔醫學院/附屬口腔醫院，廣西口腔頜面修復與重建研究自治區級重點實驗室，廣西顱頜面畸形臨床醫學研究中心，頜面外科疾病診治研究重點實驗室(廣西高校重點實驗室)，廣西壯族自治區 南寧（530021）；2.廣西醫科大學第一附屬醫院口腔科，廣西壯族自治區 南寧（530021）

灼口綜合征（burning mouth syndrome，BMS）是一種以口腔內燒灼樣疼痛、口腔黏膜感覺異常為主要臨床表現，且不伴有明顯臨床及病理損害的一組綜合征［1］。BMS 好發于舌部，女性中較為多見，尤其是圍絕經期及絕經后期的中老年女性的發病率更高［2］。BMS 相關的發病原因很多，如局部不良刺激、微生物感染、變態反應、唾液成分改變、精神心理、神經系統、內分泌紊亂、維生素和微量元素缺乏等都可引起BMS。奧美拉唑作為質子泵抑制劑，是針對消化道疾病應用廣泛且效果顯著的抑酸藥物［3］。隨著奧美拉唑的應用越來越廣泛，有關口腔副反應的報道集中在口干及口腔潰瘍等［4］。而其引起灼口綜合征（burning mouth syn-drome，BMS）樣癥狀未見報道，本文旨在分析其引起灼口綜合征樣癥狀的情況。現將收治的6 例口服奧美拉唑引起BMS 樣癥狀患者報告如下。

1 病例資料

收集2019 年1 月至2020 年6 月于廣西醫科大學第一附屬醫院口腔科就診的關于長期服用奧美拉唑引起BMS 樣改變的臨床病例。本研究6 名患者皆為女性，多為其他科室以“灼口綜合征”轉入我科，年齡為35～64 歲，均有不同程度的口唇及頰部感覺異常，且1 例伴有肢端麻木；均未發現口腔黏膜尤其舌部糜爛、潰瘍、乳頭萎縮、白斑、條紋樣改變等異常表現，僅1 例有少許潮紅。5 例患者有長期服用奧美拉唑病史（大于1 年），服藥1 年以上后出現BMS 樣癥狀；另1 例服藥半年后即出現BMS樣癥狀，給藥途徑均為口服給藥（表1）。

表1 奧美拉唑引起灼口綜合征樣癥狀患者基本情況Table 1 Basic information of patients with burning mouth syndrome like symptoms caused by omeprazole

2 結 果

本組6 例病例均為服用奧美拉唑后發生BMS樣癥狀，均出現口腔及舌部燒灼樣疼痛，1 例患者伴有口干，其余患者均不伴口干。5 例患者口腔黏膜外觀正常，僅1 例患者舌部黏膜稍潮紅；2 例患者口腔黏膜有觸痛，疼痛不明顯，1 例患者右耳后、頰部及口角按壓疼痛，其余無觸痛。在排除其他刺激因素（過銳牙尖、不良修復體、白色念珠菌感染、殘根殘冠等）后癥狀無好轉。均給予患者停藥處理，其中2 例患者服用維生素B1、B12，其余患者告知可自行補充維生素。3 例病人停藥1 個月至半年后自覺口腔燒灼感消失；2 例停藥3 月后自覺明顯好轉；1 人停藥半年后癥狀好轉，但仍有口腔感覺異常（表2）。表明該BMS 樣改變與奧美拉唑有關，停藥后癥狀不能立即消退，可持續至停藥后半年以上。

表2 奧美拉唑引起灼口綜合征樣癥狀患者治療情況Table 2 Treatment of patients with burning mouth syndrome-like symptoms caused by omeprazole

3 討 論

近年來多項研究表明，BMS 患者出現的多種口內不適癥狀可能與其外周神經或中樞神經存在的損傷或異常有關［5］。Puhakka 等［6］通過定量感官實驗證實了部分BMS 患者存在疼痛部位局部的外周神經纖維病變，BMS 患者舌黏膜組織病理檢查發現上皮內神經纖維明顯減少。Grémeau-Richard等［7］發現部分BMS 患者的中樞神經系統存在病理學方面的變化，其面部神經和三叉神經感覺功能之間的異常相互作用，鼓索神經的傳入纖維Aδ 纖維功能減退，味覺閾值降低，而菌狀乳頭主要由鼓索神經纖維及舌神經支配［8］。根據這一理論，Ka-mala 等［9］發現部分灼口綜合征患者由于舌前部有較多菌狀乳頭，因而會出現燒灼感。

奧美拉唑引起BMS 樣癥狀的機制尚不明確。奧美拉唑是一種弱堿基的前體藥物，其在體外活性較小，激活有pH 依賴性，在中性條件下穩定，弱酸條件下較穩定，強酸條件下有強作用。因此，其在胃壁細胞內小管這一高酸性環境中才被濃縮轉化為活性物質。一旦奧美拉唑在細胞內被激活，它就與半胱氨酸殘基結合形成二硫鍵暴露在細胞膜上并抑制活性H+/K+-ATP 酶［10］。奧美拉唑常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、血清轉氨酶和膽紅素升高、神經系統損傷等［10］，但未見引起BMS 樣口腔感覺異常的報道。Forgerini 等［11］表明口服奧美拉唑可出現指端麻木，引起周圍神經病變，其機理可能與其在亞細胞水平上的極細微的生化變化有關。本研究也發現有1 例患者伴有肢端麻木。Suzuki 等［12］研究表明質子泵抑制劑亦可引起中樞神經副作用，顯著降低舌前部（鼓索神經區）和舌后部（舌咽部）味覺閾值。而如前述，味覺閾值降低是導致灼口綜合征的重要原因。因此，奧美拉唑作為質子泵抑制劑，引起的BMS 樣癥狀可能為奧美拉唑引起周圍神經損傷導致的，其對中樞神經的損傷也有一定的協同作用。

此外，奧美拉唑也可能在抑制胃酸分泌的同時導致唾液分泌成分的改變，引起口腔和腸道微生物群的改變［13］。研究表明奧美拉唑給藥后唾液pH 顯著增加［14］。于習習及Acharya 等［15-16］均發現唾液成分的改變可導致口干及口腔辣痛感。Proc-tor 等［17］也發現唾液成分改變導致口腔神經病變和神經傳導障礙，引起BMS。另一方面，可能是奧美拉唑妨礙某些維生素及微量元素的吸收，可導致鐵缺乏癥、維生素B12 缺乏癥［18］。維生素B12 為細胞生長分裂及維持神經組織髓鞘完整所必需的物質，可維持黏膜上皮細胞的正常代謝和功能。鋅、銅、鐵、鎂等的吸收與代謝互有影響，出現異常會產生多種代謝紊亂［19］。人體中這些維生素及微量元素的缺乏可導致BMS 的發生。

綜上所述，奧美拉唑所致的BMS 癥狀主要有舌及口唇黏膜麻木，可伴有肢端麻木。對于奧美拉唑所致的BMS，應停藥，補充維生素B12 及微量元素；告知患者停藥后癥狀完全消退可能需要半年；提醒患者短期內不要重新服用該藥；對中老年女性這類BMS 易感人群的胃病治療，建議改用其他抗酸藥。

【Author contributions】 Lu Y wrote the article. Yan QZ and Yu DH designed the study. All authors read and approved the final manu-script as submitted.