急性肺血栓栓塞癥合并消化道出血的抗凝治療1例

蔡春花，林少娜，蔡秀梅，周銘欽，林瑞云

(汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院重癥醫學科，廣東 汕頭 515041)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)和深靜脈血栓，惡性腫瘤患者發生VTE的風險較非腫瘤患者高，發病率為4%～20%[1]。對于急性VTE的惡性腫瘤患者，應給予抗凝治療[2]，但對于急性PTE合并消化道出血的惡性腫瘤患者，應該如何治療？本文報道1例急性PTE合并消化道出血的乳腺癌患者的抗凝治療。

1 病例資料

患者女性，53歲，體質量60 kg，2021年3月19日(乳腺癌術后20 d)于汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院接受第一程輔助化療。患者既往體健，入院后D-二聚體定量218 ng/mL，血常規、肝腎功能、心電圖、心臟彩超均未見異常。3月20日開始第一程化療，3月22日早上輸液時突發胸悶伴惡心，繼而呼之不應、口吐白沫，呈昏迷狀態，血壓下降至75/48 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度77%(面罩高流量吸氧)，考慮可能為輸液反應，立即停止輸液并靜脈推注地塞米松20 mg，緊急氣管插管接呼吸機輔助通氣、升壓治療，D-二聚體定量2 990 ng/mL，心電圖顯示肺型P波，心臟超聲顯示肺動脈主干收縮期向前血流速度增快，雙下肢血管超聲未見異常，肌鈣蛋白I明顯增高，血氣分析氧合指數100 mmHg，皮下注射那屈肝素6 100 U后進行CT肺動脈造影(computed tomographic pulmonary angiography， CTPA)檢 查 ，發現左上肺動脈分支(舌段或前段)充盈缺損，長度約1.6 cm(圖1A，圖1B)。考慮為左上肺動脈分支栓塞，其余肺動脈及心臟各房室未見充盈缺損。經搶救治療后，患者意識逐漸轉清，仍需呼吸機輔助通氣及升壓治療，胃管引流液為深褐色，潛血試驗4+。至此，患者急性PTE診斷明確，屬于高危PTE，按照《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[3]應予溶栓治療，但出現上消化道出血，為溶栓禁忌癥。

圖1 急性PTE合并消化道出血患者抗凝治療前后CTPA影像

治療方案：在呼吸機輔助通氣、血管活性藥物升壓、制酸(艾司奧美拉唑持續泵注)、鼻飼云南白藥等治療上消化道出血的前提下，給予依諾肝素(6 000 U，1次/12 h)抗凝治療，密切監測生命體征，動態監測血常規、血氣分析、肝腎功能、胃液潛血、大便潛血。1 d后停用升壓藥物，心電圖復查結果正常，2 d后撤去呼吸機，2周后復查CTPA顯示原左上肺動脈分支充盈缺損完全消失(圖1C，圖1D)，D-二聚體定量308 ng/mL，肌鈣蛋白I正常，期間多次復查血常規，血紅蛋白含量基本同前。抗凝方案調整為直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants，DOACs)利伐沙班15 mg，2次/d，1周后改為20 mg，1次/d，患者無不適，出院。

2 討論

本例患者確診為乳腺惡性腫瘤，在手術創傷及化療藥物損傷血管、活動性惡性腫瘤釋放多種促凝因子等因素共同作用下出現了急性PTE。同時，該患者存在休克、低血壓表現及心臟生物學標志物增高，屬于高危PTE，應予溶栓治療[3]，但該患者存在活動性出血。經分析、討論后決定采取抗凝治療，理由如下：(1)CTPA檢查前給予那屈肝素抗凝治療后，患者意識已有所好轉，血壓在升壓藥物維持下未再惡化，呼吸機支持條件能逐步下調，生命體征不穩定情況已有所改善，溶栓治療的必要性降低；(2)患者的上消化道出血原因為應激狀態合并應用大劑量地塞米松所致的應激性潰瘍，經評估屬于小出血，根據《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[3]，對于活動性小出血建議在積極進行出血部位局部處理的同時進行抗栓治療；(3)相對于溶栓藥物，低分子肝素不具有內在的抗凝血活性，對凝血功能影響小，安全性高，同時，其存在相應的拮抗劑，若抗凝治療過程中消化道出血加重，可應用魚精蛋白進行拮抗[1]；(4)本科室為重癥監護醫學科，對患者實行24 h密切監護，對于患者病情變化能及時發現并處理。

目前針對癌性血栓抗凝治療的藥物有低分子肝素、普通肝素、DOACs、維生素K拮抗劑、磺達肝癸鈉。對于腎功能正常癌癥患者的抗凝治療，低分子肝素優于維生素K拮抗劑[2，4]；DOACs治療因其VTE復發率低，或許優于低分子肝素[2]。美國血液學會指出，對于惡性腫瘤相關的PTE，抗凝治療首選低分子肝素或DOACs，而且短期(3～6個月)抗凝治療首選DOACs，長期(6～12個月)治療可選低分子肝素或DOACs，但DOACs出血風險高[6]，不適合存在胃腸道疾病及消化道腫瘤的患者[2]。綜合以上考慮，我們選取低分子肝素(依諾肝素)抗凝治療，最終在患者消化道出血好轉情況下，取得抗凝成功。

根據相關指南[1-2]，癌性VTE急性期應用利伐沙班治療的推薦劑量為15 mg，2次/d，3周后改為維持劑量(20 mg，1次/d)。本病例中，應用依諾肝素足量抗凝2周后，復查CTPA提示原栓塞的血管已完全通暢，續以口服利伐沙班(15 mg，2次/d)，第4周開始利伐沙班(20 mg，1次/d)橋接維持抗凝治療。對于血栓已溶解，是否有必要足量抗凝3周后才減量或可提前改為維持抗凝治療劑量，到目前為止未有這方面的研究，指南亦未提及。提前改為維持抗凝治療劑量是否會導致患者VTE的復發率增高，有待進一步研究。

惡性腫瘤患者VTE發病率高，出血風險和復發率高，急性VTE合并活動性出血是臨床中經常遇到的棘手問題，出血的嚴重程度與抗栓治療方案密切相關。如何在有效控制活動性出血的同時，制定合適的抗凝方案，找到抗凝成功的最大化、出血風險最小化及復發率最低化三者間的平衡點，這需要臨床醫生扎實的功底，醫護、患者、家屬間的共同配合，作為腫瘤專科醫院的重癥醫學科，我們能夠為此提供一定保障。也再次提醒我們，惡性腫瘤患者VTE的防治任重而道遠，VTE的防治需要健全的院內防治管理體系，才能更有效地降低腫瘤住院患者VTE的發病率、更有效地治療VTE、降低VTE的死亡率和復發率。