水光譜組學研究現狀及對中藥歸經理論的特殊影響

陳定芳 吳月峰 桂卉 賀玉婷 李海英 肖美鳳 周晉 周逸群 鄧凱文 賀福元

〔摘要〕 水光譜組學是一門研究水和水系統分子間氫鍵組成形態的新興科學，它通過觀察近紅外光對水的作用所表征特征峰的變化來分析水系統中溶劑與溶質間的作用關系，且具有非侵入性、分析速度快和定性定量等特點，是研究中醫經絡及中藥歸經的有用工具。根據前期建立的中醫藥超分子“氣析”理論，中藥歸經是中藥成分客體與人體經絡臟腑主體“印跡模板”自主選擇性作用的結果，體現出以水為溶劑的體系的主體分子間非共價鍵作用特性，故水光譜組學可分析以水為溶劑系統人體的經絡、腧穴、臟腑與中藥分子的相互作用。本文先梳理水光譜組學的歷史沿革、研究方法及其應用現狀，再結合中藥歸經的超分子屬性和亟待解決的主要問題，旨在闡明水光譜組學可用于測定人體經絡臟腑的超分子結構特征，揭示具特殊基團“印跡模板”的中藥歸經微觀物質基礎。因此，水光譜組學將成為研究中藥歸經理論的有利工具，也是促進中醫藥現代化的有效方法。

〔關鍵詞〕 水光譜組學;近紅外線;水;活性基團;中藥歸經理論;中醫藥現代化

〔中圖分類號〕R28 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.12.030

Current Status of Hydrospectromics Research and Its Special Impact on Meridian

Tropism Theory for the Chinese Materia Medica

CHEN Dingfang1，2， WU Yuefeng1，2， GUI Hui1，2， HE Yuting1，2， LI Haiying1，2， XIAO Meifeng1，2，3，

ZHOU Jin1，2，3， ZHOU Yiqun1，2，3， DENG Kaiwen4*， HE Fuyuan1，2，3，5*

（1. College of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

2. Property and Pharmacodaynamic Key Laboratory of TCM， State Administration of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Hunan Provincial Key Laboratory of Drugability and Preparation Modification of TCM， Changsha， Hunan 410208， China; 4. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China;

5. Supramolecular Mechanism and Mathematic-Physics Chracterization for Chinese Materia Medica， Hunan University of

Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Aquaphotomics is an emerging science that studies the forming and its structure of hydrogen bonds among the pure water or water solvent systems. It analyzes the relationship between solvents and solutes in water systems by observing the changes in characteristic peaks interfered effectively by the near-infrared light， and has the characteristics of non-invasive， fast analysis and qualitative and quantitative analysis. It is a useful tool for studying the meridian for traditional Chinese medicine （TCM） and the meridian tropism for Chinese materia medica （CMM）. According to the theory of supramolecular “Qi chromatography” of TCM established previously， the CMM meridian tropism theory is regarded the result of the autonomous and selective interaction between the guest molecule of CMM and the host molecule of meridians and viscera in humanbody with “imprinting templates”， reflected the non-covalent bond characteristic interaction among the main molecules in water as solvent with solutes， so the aquaphotomics can monitor the process and results of molecular imprinting of meridians， acupoints， viscera by the CMM in the humanbody as water solvent system. This article has summarized the historical evolution of aquaphotomics， research methods and its application status， and thereby to combine the supramolecular properties and main problems in meridian tropism theory of the CMM that are urgently needed to clarify， and the illustration was given that the aquaphotomics can be used to determine the meridians and collaterals structure in the humanbody to reveal the characteristics of supramolecular structure with special “imprinting templates” groups as the microscopic material basis of TCM. Therefore， the aquaphotomics is a useful modern tool for studying the CMM meridian tropiam theory， as an effective method to promote the modernization of the TCM.

〔Keywords〕 aquaphotomics; near infrared; water; active group; the Chinese materia media meridian tropism theory; modernization of traditional Chinese medicine

水光譜組學主要借助化學計量學方法，研究水系統近紅外光譜水吸收帶在自身和環境中各種擾動因素（如溫度、濕度、濃度、溶質等）的影響下光譜峰的變化規律[1]。其可用于確定水系統中的溶劑與溶質間化學基團的作用形式，已在食品、生物、化學、藥品、農業等領域得到了廣泛的應用，是研究超分子主客體間印跡作用和解析結構特征的重要方法，據此原理應該在中藥經絡屬性及中藥歸經微觀物質基礎研究中具有特殊的作用。根據團隊前期中醫藥超分子“氣析”理論研究成果，中藥歸經是中藥成分客體對人體經絡臟腑主體按超分子“印跡模板”對特定部位自主選擇性識別作用的結果[2]，也就是主客體分子間化學基團匹配性的表現，其微觀物質基礎研究長期列為國家中醫藥重大基礎性研究計劃。因此，水光譜組學將是以水為溶劑所表現出的中藥成分與經絡臟腑超分子“印跡模板”主客體的歸經機理研究良好的工具。

水光譜組學以水系統作為整體研究對象，具有“整體性”，中藥成分入血后以水為溶媒，水分子氫鍵是構建和穩定超分子自組裝體系的理想推動力，與人體經絡臟腑相似（同）的“印跡模板”相結合產生印跡作用（如分子篩、離子交換、吸附、分配與親合色譜等形式）從而影響整個水分子氫鍵網絡[3]，水分子的氫鍵變化反映在近紅外光上產生特征的近紅外光譜，由近紅外光譜進一步分析得出存在于水系統中的中藥成分群的歸經規律;同樣，近紅外光譜具有“指紋性”，電負性不同的基團或原子的中藥成分所引起的水分子網絡的氫鍵變化不同[4]，通過對人體整個水氫鍵網絡的水光譜組學特征峰的監控分析就能了解中藥成分進入人體水網的動向和作用歸屬，包括藥理效應。因此，水光譜組學對中藥歸經的機制研究的巨大作用不言而喻。

1 水光譜組學的歷史沿革、研究方法和應用現狀

1.1 ?水光譜組學及其歷史沿革

紅外線（0.76～1 000 μm）分為近紅外線（0.76～2.5 μm）、中紅外線（2.5～25 μm）、遠紅外線（>25 μm）[5]，如圖1。由于中紅外線的化學結構信息豐富，通常用于化學物質結構測定，但因易受到水分子-OH鍵背景的影響，不適合于以水為溶劑樣品的測定，而近紅外線的水分子-OH鍵吸收大為減弱，并不能顯示出單一的吸收峰，也不適合直接用于化學物質結構的測定，故一直不受化學家所重視。但有兩個比較寬的吸收峰，即水分子的組合頻（5 154 cm-1≈1.94 μm）和一級倍頻（6 944 cm-1≈1.44 μm）[1]。倍頻光譜經常包含一些重疊峰，需采用復雜的數據挖掘技術才能分析水系統真實化學環境，隨著計算機信息科學綜合處理水平的不斷提升，針對以水系統為研究對象的近紅外光譜法再次進入科學家的視野。

早在1925年近紅外光譜被應用于水結構研究。Collins[6]研究了0～95 ℃溫度范圍內水的吸收波長的變化趨勢，700～2 100 nm波長范圍內當溫度升高時波長向短波方向移動，從而推測水是由兩種以上分子組成的混合物，Potts對其近紅外光譜的內部因素和外部因素的影響進行了考察。上世紀60年代，隨著各種新型分析技術的發明，經典近紅外光譜因其靈敏度差、穩定性低、分析要求高等缺點退出了分析應用的舞臺。直到70年代隨著化學計量學方法的出現，特別是計算機科學的進步，能從復雜的背景中消除干擾，提取光譜中特有的溶質擾動信息的優勢在光譜分析中得到了成功應用，近紅外光譜分析法又重新受到科學家的重視。再加上近紅外光譜技術無需破壞樣品、樣品用量少、分析速度快和分析范圍廣、能測定水系統的得天獨厚的優勢，其在各個領域的應用研究受到研究者關注[5]。

近紅外光譜主要由水分子內-OH基團的振動倍頻與合頻的吸收產生，經大量的水分子環境信息分析，不僅可以獲得系統中每一個分子的吸收峰，還可以得到水中溶質的散射、漫反射和反射光的偏振等物理信息。但所獲得的原始近紅外光譜是多種譜峰重疊交叉的結果，想要對觀察到目標譜峰的變化需進行預處理和結合化學計量學方法分析。如Maeda等[8]在9000～5500 cm-1波數段內運用多種化學計量法對水的近紅外光譜進行分析發現隨溫度的增加，水分子網絡中氫鍵數量明顯減少。Tsenkova[9]究了近紅外光譜測定牛奶的脂肪、蛋白質和乳糖含量的可行性。以上研究表明，溫度、溶質、溶質濃度等擾動因素均可影響水結構，改變水系統的吸光度大小，因此，近紅外光譜的變化像“明鏡”一樣反映水系統中其他物質的含量或結構變化，可以用于水系統成分組學的研究。

2005年，日本神戶大學Roumiana Tsenkova教授[10]創立水光譜組學，是繼基因組學、蛋白質組學和代謝組學之后的又一個新的組學學科。如前述，不同于常見組學的樣品中物質成分的直接測定，水光譜組學是利用近紅外光譜間接測定水系統中水的吸收帶（water absorbance bands， WABS）受到自身和環境中各種擾動因素（如溫度、濕度、濃度、溶質等）的影響[1]，亦各種擾動因素與激活水帶（activated water bands， ABS）變化特征規律，從而構成各種水吸收模式（water absorbance spectral pattern， WASP），而每種WASP包含了水系統中大量結構和功能信息，具有光譜組和成分組對應的組學特征，即水光譜組學可在不破壞生命體的情況下監控整個水氫鍵網絡“運行情況”，產生“水鏡映物”的水鏡效果。

水作為一種天然的生物基質，是中藥成分入血后的溶媒，它以水分子簇形式存在[11]，分子間具有很強的氫鍵作用[12]，可將水分子連接成一個動態網絡復雜的水分子系統，水系統的所有成分和周圍的能量變化和都會影響水的結構，這個過程就是我們常稱的水溶劑化過程。如無機鹽溶于水，一個靠近水分子的陽離子會吸引水分子中的氧原子而排斥氫原子，從而導致-OH鍵松動，其伸縮振動頻率相應地向長波方向移動，一個靠近水分子的陰離子會吸引水分子中的氫原子，也會導致氫鍵的松動引起頻率向長波移動[13]。同時，其它的有機物也以非共價氫鍵的形式溶劑化而影響激活水帶的吸收[14]，如中藥的生物堿類、黃酮類、苷類、醌類、甾體類、萜類、苯丙素類成分及各種微量元素都會以氫鍵的形式而影響激活水帶吸收[15]。這些中藥成分作為客體通過主體經絡臟腑上相同（相似）的“印跡模板”以氫鍵等非共價鍵的形式結合而影響激活水帶的吸收，這就能很好的理解水光譜組學是研究中藥成分進入人體在各臟器分布特征的良好工具了。

水光譜的WASP受到各種溶質的影響，為了更好的展示已經歸屬好的部分生命體系在擾動因素下的水特征吸收峰，Tsenkova[16]提出水基質坐標（water matrix coordinate， WAMACS）這一術語。WAMACS和特定的生物功能、結構等密切相關，可以幫助更好地理解生物系統中的生物、化學和物理等信息，這為中藥歸經研究打下堅實基礎。

1.2 ?水光譜組學的研究方法

1.2.1 ?波長的選擇 ?在680～2500 nm范圍內的近紅外波段是觀察水結構的最佳波段[18]。主要采用-OH伸縮振動帶的一級倍頻區域（1300～1600 nm）和組合頻（1940 nm），共有12個特征譜帶，以供特定的擾動因素與ABS的關聯分析。

1.2.2 ?數據庫的建立 ?在樣品測量前應先進行空氣掃描，然后采用紫外光譜、近紅外光譜、紅外光譜、拉曼光譜和太赫茲光譜等進行時間分辨和無侵入地掃描不同的純水系統，同時納入多種擾動因素的作用，再將獲得的大量水吸收光譜整合從而構建數據庫，這可以有效校正無關因素的影響[19]。此外，也可采用增強光譜信號的新方法和對信息進行疊加處理[20]，以獲得WAMACS與水系統組成的對應關系。

1.2.3 ?數據挖掘方法 ?（1）原始圖譜的觀察 近紅外區域的水光譜的變化是細微的，肉眼很難觀察。通過對1450 nm（-OH伸縮振動的倍頻）和1940 nm（-OH彎曲振動和伸縮振動的合頻）附近ABS的初步觀察對判斷各種樣品在水系統WABS特征非常有用[21]，但深入分析還需要依靠數據挖掘技術。（2）數據挖掘技術由于中藥成分復雜且含量差異較大，作為擾動因素溶于水系統后導致其近紅外圖譜具重疊、吸收強度不高及不連續性等缺點，需借助數據挖掘技術進行預處理及后續分析。其中，用得較多的是主成分分析（principal component analysis， PCA）、偏最小二乘法（partial least squares， PLS）等[22-23]，目前，水光譜組學的主要分析方法有：①PCA;②PLS;③多元曲線分辨-交替最小二乘法（multivariate curve resolution-alternating least square， MCR-ALS）;④其他分析方法：包括漸進因子分析（evolving factor analysis， EFA）、二維相關光譜（two-dimensional correlation spectroscopy， 2DCOS）、人工神經網絡和拓撲方法等[24]。此外，還有專門用于溫度和濃度擾動樣品的各種化學計量學方法：平行因子分析（parallel factor analysis， PARAFAC）、多向主成分分析（multi-way principal component analysis， MPCA）、多級同時成分分析（multilevel simultaneous component analysis， MSCA）[25]、交

替三線性分解（alternating trilinear decomposition， ATLD）[26]及相互因素分析（multiple factor analysis， MFA）[27]等。以上方法多聯合使用，近年來還可用采用人工智能的深度學習算法，以便深入分析圖譜中的細微變化。

1.3 ?水光譜組學的應用現狀

水光譜組學已在水質監測、食品質量、生物醫學、微生物學等領域得到了較多的應用。如Gowen等[28]分析了鹽溶液濃度與水光譜組學的關系，建立了水質監測方法;Cattaneo等[29]將水光譜組學應用于研究涂層對奶酪包裝以及在成熟和儲存期間性能和滲透性差異的影響;Akikazu Sakudo等[30]通過對感染了艾滋病和未感染個體的血漿進行近紅外（近紅外光譜）光譜的測定，證明近紅外光譜可為大規模診斷艾滋病感染提供快速高效的檢測工具。除此之外，鐘永翠、張湘東等[31-32]分別利用近紅外光譜光譜結合不同的化學計量法建立了梔子、桔梗的定性定量分析方法，拓寬了水光譜組學在中醫藥領域的應用。目前，水光譜組學的應用已經延伸到納米材料、植物生物學、水液基礎生化等諸多方面[33-35]，逐步建立起各個水系統中樣品分子的物質結構和定性定量分析方法，這也為其在中藥歸經理論研究中的應用奠定了基礎。

2 水光譜組學對中藥歸經理論的特殊作用

2.1 ?中藥歸經理論的物質基礎研究是中藥歸經研究的核心問題

中藥歸經理論是中醫藥理論體系的核心部分，長期指導中醫臨床用藥。中藥歸經的理論基礎是藏象經絡學說[36]，它體現了藥物有效成分對人體經絡臟腑的選擇性，反映了中藥藥效所在。中藥成分入血后必定影響其選擇性高的臟器的水氫鍵網絡，從而水光譜的變化可從近紅外光譜中表現出來[37]。緣于中醫經絡物質基礎研究尚未取得突破，研究中藥歸經理論就無從著手，現在大多數學者仍停留在實體臟器的研究水平，如蔡詩川等[38]將經絡功能同人體解剖形態進行類比，提出經絡體系包括了肌肉、骨骼、內臟、血液、神經在內的一切關聯性的網絡。另一些學者寄希望于在神經血管之外，能找到經絡獨特的形態學基礎，結果仍是一無所獲[39]。因此，研究中藥歸經理論首先要提出明確的物質基礎：中藥歸經理論的微觀物質是低于實體組織而又高于分子水平的微觀實體，可用超分子“氣析”理論進行闡明。

2.2 ?超分子“氣析”理論能詮釋中藥歸經理論的微觀物質基礎

本課題組[40]率先將超分子化學引入中醫藥理論研究，提出了超分子“氣析”理論。人體和中藥都可以看做是由單分子、超分子主體及巨大超分子主體組成的復雜體系，通過各級“印跡模板”管控分子社會來維持整體平衡。不同級別的分子通過自組織、自識別、自組裝、自復制逐級形成更為復雜的超分子體[41]，包括細胞器、細胞、組織和生物體等。而中藥成分群是中藥超分子體系的“印跡模板”聚集客體部分，在人體中具相同（似）“印跡模板”的人體超分子主體處濃集并通過機體內對應的細胞間空穴水通道進行識別，結合后產生印跡效應，由此可知經絡應是主客分子“印跡模板”的通道結構，沉浸于細胞間水通道中。中藥有效成分進入人體后，各類小分子與人體經絡臟腑的相同（似）“印跡模板”結合發生“氣析”作用與外界進行能量交換，由內而外宏觀上體現中藥藥性和人體的經絡臟腑現象[42]。此時產生的印跡作用（如分子篩、離子交換、吸附、分配與親合色譜等形式）可影響整個水分子氫鍵網絡，這些變化可被現代儀器所監測從而表現在近紅外光譜的特征吸收峰上。因此，中藥成分與經絡之間的“印跡模板”所產生的印跡作用是中藥歸經物質基礎研究的關鍵[43]，可以借助水光譜組學來進一步表征。

2.3 ?水光譜組學是表征中藥歸經“印跡模板”的良好工具

水約占人體重量的70%，在人體血液中約占83%[44]。當中藥客體分子入血后，與處在水為溶媒的人體水氫鍵網絡中的經絡臟腑產生“氣析”作用。不管是經絡臟腑，還是器官、血管、通道，“印跡模板”從大到小，從宏觀到微觀，都沉浸在水系統中，這些細微及宏觀變化都會以“印跡模板”功能基團的改變被近紅外水光譜儀所監控，其中客體中藥成分和自身“印跡模板”相同（相似）的主體經絡臟腑自主選擇作用而對其水系統的近紅外光譜產生影響。在這個過程中，中藥成分的不同官能團與水分子相互作用，同時水系統中溫度、濃度和組分差異等因素的改變也會導致氫鍵的增減[45]，引起-OH伸縮振動的一級倍頻范圍內最大吸收波長的紅移或藍移。因此，水光譜組學在不需要或只需要很少的樣品準備前提下創造了無損和非侵入性的方式快速分析人體水系統的可能性，為中藥歸經的物質基礎研究提供了新思路：通過分析給藥組與非給藥組不同腧穴、經絡臟腑水系統的近紅外光譜的改變程度可確定中藥成分群在腧穴、經絡臟腑中的印跡作用，不同的印跡作用都將形成不同的WASP，已有研究表明[22，46-47]，近紅外光譜段中包含更多的人體狀態功能信息。為避免個體差異，也可采集少量水系統樣品：首先測定純水樣品的近紅外光譜保證近紅外光譜儀的精密度和靈敏度，再采集相同時間段內人體已知的十二經絡特定腧穴處結締組織中組織液離心處理[43]，采用相同儀器多次測定得到平均圖譜，先觀察原始圖譜一級倍頻區域（1300～1600 nm）和組合頻（1940 nm）的譜峰變化，預處理后運用多種化學計量方法對光譜加以分析，將獲得的特定WASP進行整合;同時納入濃度、溫度、組分差異等因素來進一步考察譜峰變化，經過大量的數據積累建立水光譜組數據庫（aquaphotome），奠定中藥歸經及經絡臟腑理論微觀物質的研究基礎。

2.4 ?水基質坐標可揭示中醫經絡臟腑和中藥歸經的物質基礎

已有研究[49]發現，在部分生命體系中，在特定擾動因素下做一系列的實驗，收集大量的近紅外光譜，然后將這些光譜進行聚類分析，發現這些生命體系具有共同的水特征吸收峰，不同水特征吸收峰代表不同的WASP，借助水基質坐標可以更明確這些WASP的含義。WAMACS如同一個優秀的校正模型，水系統中的任何擾動因素都可以用水基質坐標來很好的定義[16]，由其水分子結構的變化可以反映出中藥成分在經絡臟腑中的超分子印跡作用及機制。因此，在積累大量的腧穴處血液或組織液等水系統的特征吸收峰信息后，選擇同樣條件下單一中藥成分作為擾動因素，采集各個腧穴組織液后多次測定得到平均光譜，獲得的近紅外光譜扣除圖譜無關擾動因素影響后分析找出特征WABS并進行整合，以現有WAMACS為基礎[48]，整合特定擾動因素下近紅外光譜代表的的特征水吸收帶，以中藥歸經理論為指導，在近紅外光譜上系統地建立水吸收峰與腧穴印跡作用之間的聯系關系，再根據已知腧穴與經絡臟腑的屬性關系，逐步建立起“腧穴-經絡-臟腑-成分”的WAMACS。通過WAMACS不僅可以實現超分子“印跡模板”的表征，也可對產生的印跡作用進行定義，從而表征出中藥歸經規律。目前，已經實驗發現了12個WAMACS[48]，借助水分子氫鍵網絡的“水鏡映物”作用，它們能夠簡潔準確地展示水分子振動頻率的可測量變化，進而反映水系統物化性質的細微變化，再經大樣本數據挖掘建立中醫經絡臟腑和中藥歸經的物質基礎研究，闡明經絡臟腑與中藥成分按“印跡模板”化學基團的作用機理。

3 討論與展望

水光譜組學目前在生命科學有一定的應用，同時在以水為溶媒體系的中醫經絡臟腑和中藥歸經理論的研究上具有巨大的優勢，但由于水光譜組學的吸收帶是組合或倍頻峰，其數據分析技術要求高，當前研究者主要側重與利用近紅外光譜和化學計量法對中藥材進行質量評價、品種或真偽鑒別[50-53]，對以人體這個巨大水系統研究有所忽略;但水光譜組學對生物樣品分析的“整體性”和“指紋性”特點無疑適應于研究中藥復雜成分于人體巨大水系統的作用過程。中藥有效成分與經絡臟腑水系統之間的“印跡模板”所產生的印跡作用可被水光譜所監測，結合超分子化學研究方法整合歸經中藥在人體各個水系統中的特征WABS，從而建立可以用超分子“印跡模板”特征來表征中藥歸經規律的WAMACS，也為中藥超分子“印跡模板”結構的表征奠定基礎。但在面對中藥和人體復雜體系時，在目前的WAMACS基礎上建立適用于中醫藥復雜成分分析的數據挖掘技術還需深入研究，同時結合中藥歸經理論水光譜組學研究進行經絡物質基礎研究也需進一步探討。相信隨著水光譜組學圖譜數據庫的開發、數據挖掘技術的發展及其應用研究的增加，水光譜組學很快會成為中醫藥基礎理論研究的銳利武器，對中醫藥現代化進程產生巨大推動力。

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〔收稿日期〕2021-04-15

〔基金項目〕國家自然科學基金項目（81703824，81803729，81903759，81874507）;湖南省科技廳重點實驗室建設項目（2016TP1017）;湖南省自然科學基金項目（2019JJ50430）;湖南省教育廳創新平臺開放基金項目（18K071）;湖南省“國內一流培育學科”藥學2018年開放基金項目（2018YX06）;湖南中醫藥大學藥學一流學科基金項目（2021YX15）。

〔作者簡介〕陳定芳，男，在讀碩士研究生，研究方向：中藥藥理學、中藥藥劑學、中醫藥超分子與數理特征化。

〔通信作者〕* 賀福元，男，教授，博士研究生導師，E-mail：pharmsharking@tom.com。