常見引經中藥在現代靶向治療中的應用

張明霞，魏韶鋒,2，鄭 琴*，章德林*，楊 明，朱麗云，曾維煥，王 倩

(1.江西中醫藥大學現代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004；2.江西中醫藥大學科技學院，江西 南昌 330004)

引經中藥是指可引導其它中藥的藥力到達病變部位的一類中藥[1]。早在《醫學管見》中載“引經即引治病之使，致謂病之所在，各須有引導之藥，使藥與病遇始得有”；《醫學讀書記》載“藥無引使則欠亨病所”。現代醫學則認為引經中藥是具有較強的趨向性，具有獨特的靶點效應，將引經中藥作為藥物的“載體”可將藥物傳導至作用點或靶器官，在保證藥物治療效果的同時，用降低非靶向性藥物的副作用等特點的一類中藥[2]，將引經理論與現代靶向研究相結合是對中藥歸經和引經理論的一種創新[3]。本文總結了近年來引經中藥在靶向給藥和靶向治療中的應用，以期為引經中藥的研究和應用提供思路。

1 引經理論的發展

引經中藥是在歸經理論的基礎上經過臨床長期實踐并進行總結得到。不同的時代對引經中藥有不同的闡述。最早于《黃帝內經·素問·宣明五氣篇》中提出“五入”“五走”等歸經的理論基礎[4]，《神農本草經》奠定了引經理論的基礎，而后南唐陳士良《食性本草》描述中出現引經中藥增強其他藥物藥效的描述[5]。金元時期，張元素在《醫學啟源》首次提出引經理論，該論著出現不同于“歸經”的“引經”論述，指出升麻為“足陽明胃、足太陰脾引經中藥，若補其脾胃，非此為引用不能補”，獨活為“足少陰腎引經中藥”等引經概述[6]，后張元素十二經分列每經的引經中藥，如足太陽膀胱經為羌活等論述，至此創立“引經報使”學說[7]。明代后《本草集要》提出“小腸與膀胱太陽經：藁本、羌活，下用黃柏”等引經理論[8]。清代對引經中藥的向導性有了具體的描述，吳鞠通在《溫醫病書》中言“藥之有引經，如人之不識路徑者用向導也”。引經理論發展的過程中，在《資蒙醫經》《醫方集解》《珍珠囊》《本草綱目》等中論著記載了引經理論與實際運用相結合的例子，如《醫方集解》將復元活血湯中柴胡釋為“肝膽之經，行于脅下，……故以柴胡引用為君”，《本草綱目》敘述了引經中藥的不同作用，“青皮、柴胡等均能夠引入足少陽膽經，而蔥白、升麻、桔梗等均可引入手太陰肺經……”等論述[9]。現代中醫臨床研究表明，引經中藥的應用能夠提高臨床療效，具有靶向治療的作用，補益肝腎方劑中配伍引經中藥用以治療肝腎虧虛型內障眼病[10]；“蛇床子-補骨脂”配伍桔梗實現乳腺癌骨轉移裸鼠上肢骨轉移的治療[11]。故將中藥引經理論同現代靶向治療融會貫通，以此來說明中醫藥理論和應用的先進性與現代靶向給藥的一致性。

2 引經中藥在現代靶向治療中的應用

結合現代研究論證引經理論成為引經理論被廣為認知的必要條件，現已有諸多研究對引經中藥的理論概述進行剖析。引經中藥的現代研究主要為外方中配合使用具有“向導”作用的引經中藥，引經中藥做為復方療效靶向的載體，能使復方藥力直達病所提高復方療效[12]。除此之外，單味引經中藥聯合某種治療藥物，以增強治療藥物的療效，該研究將引經中藥同西藥聯合使用，使引經中藥的基礎概念不僅局限在引導其他中藥的藥力到達病變部位，而對西藥也具有一定的引導作用。

2.1 引經中藥在腦靶向治療中的應用 引經中藥中具有腦部向導性的中藥常見的有冰片、川芎、石菖蒲等中藥。冰片常作為佐使藥，應用頗廣。正如《本草衍義》所云，“獨行則勢弱，佐使則有功”。冰片屬芳香開竅中藥，具“引藥上行”之功效[13]。研究表明，冰片可增加血腦屏障的開放程度，促使其他藥物透過血腦屏障[19]，作為藥物遞送載體，可提高藥物靶向大腦和滲透血腦屏障的能力[14]。如冰片能增強山柰酚等藥物在腦內的濃度[15]，促進甲氨蝶呤、尼莫司汀等藥物通過血腦屏障的滲透，增加腦內藥物的濃度，其機制為抑制TNF-α、ZO-1、Claudin-5表達或增加CAM-1、F-actin、P-gp、5-HT表達來提高化療藥物血腦屏障的透過率，以增強療效[16]。川芎屬活血行氣藥，古有“頭痛必用川芎”之說。川芎有效成分川芎嗪聯合一線化療藥物紫杉醇，與單用紫杉醇治療相比，能促進腫瘤細胞凋亡[17]。將川芎揮發油同替莫唑胺聯合使用，可提高內皮細胞的通透性，降低藥物的排出量，促進替莫唑胺進入膠質瘤細胞內，增強腦膠質瘤的治療作用[18]。其機制為川芎主要成分通過抑制GLUT-1、claudin-5、occludin、P-gp蛋白表達來影響血腦屏障的屏障功能。除上述常見引經中藥外，白芷、蒼術等引經中藥也有少量研究(表1)，引經中藥如何在腦部疾病的治療中發揮作用，需要進一步研究證明。

表1 引經中藥在腦靶向治療中的應用

2.2 引經中藥在肝靶向治療中的應用 引經中藥在肝靶向治療中，最為常見的即為柴胡、甘草等引經中藥。《本草思辨錄》載“柴胡善調和……柴胡入肝”，《太平惠民合劑局方》中的逍遙散，《醫方集解》中的龍膽瀉肝湯，多方中柴胡皆引諸藥歸肝膽經。研究表明，醋柴胡可增加白藜蘆醇、大黃酸、氧化苦參堿等藥物的肝攝取，其相對攝取率增加幅度在79%～250%之間，同時降低這些成分在非靶組織的峰濃度[25]。醋柴胡可通過引經作用增強龍膽苦苷的靶向性[26]。柴胡或通過對細胞膜P-gp表達的抑制，影響細胞膜的主要成分間接增加其通透性以達到引經作用的效果[27]。《顧松園醫鏡》記載甘草“調和諸藥，相協力共為而不爭”具有補脾益氣，清熱解毒，癰腫瘡毒，祛痰止咳，治脘腹、四肢攣急疼痛等功效[28]。研究表明，甘草次酸-苦參堿復合物的作用效果高于單獨使用兩味藥的作用效果，甘草次酸可顯著增強苦參堿的抗腫瘤作用[29]。甘草次酸具有肝靶向性效果，經甘草次酸修飾的脂質體抗腫瘤效果可顯著增加[30]，腫瘤部位細胞攝取和選擇性聚集明顯增強，表明甘草次酸修飾提高了藥物的腫瘤靶向性。其作用機制可能是甘草次酸具有P-gp的抑制和靶向肝細胞的藥物傳遞作用[31]。《丹溪心法》載“左金丸中吳茱萸辛熱入肝，黃連苦寒入心，吳茱萸為肝經引藥，可引黃連之寒來清肝火”[32]。研究表明，吳茱萸可增加大黃酸、黃連生物堿在肝臟中的濃度[33]。吳茱萸堿聯合其他化療藥物或配合其他中藥方劑時可通過協同作用增強抗腫瘤作用，如吳茱萸堿可增強長春新堿等化療藥物的抗腫瘤活性，逆轉腫瘤細胞的化療抵抗；小檗堿和吳茱萸堿聯合用藥在治療大腸癌時，對P-糖蛋白陽性的細胞具有協同抗癌活性，其作用機制或是抑制腫瘤相關蛋白的表達，吳茱萸的活性基團可用于腫瘤治療劑型中的靶向修飾[34]。

2.3 引經中藥在肺靶向治療中的應用 桔梗為肺之舟楫，為肺經“引經報使”之首選。《本草通玄》載“桔梗之用，惟其上入肺經，肺為主氣之臟，故能使諸氣下降，世俗泥為上升之劑不能下行，失其用矣”。《本草求真》云，“桔梗系開提肺氣之品，可為諸藥舟楫”。實驗證明，桔梗可增加肺中芍藥苷含量[35]。將羅紅霉素與桔梗聯合應用，桔梗可使羅紅霉素在肺中分布時間提前，提高羅紅霉素在肺中的藥物濃度[36]。其引經作用機制或為降低肺中P-gp表達量從而增強了藥物靶向肺組織的能力[37]。天王補心丹“假桔梗為舟楫，遠志為向導，和諸藥入心經而安神明”將該方中的桔梗去除，全方的鎮靜、催眠與抗驚厥作用有所降低，以此說明該方借桔梗“載藥上行”作用增強療效[38]。除桔梗之外，肺部引經中藥有海浮石、浙貝母、杏仁等。

2.4 引經中藥在其他靶向治療中的應用 根據不同的引經分類，引經中藥被分為十二經引經中藥，通過數據分析得出菊花藥對，菊花-熟地黃(補虛藥)、菊花-蒺藜(平肝息風藥)、菊花-枸杞子(補虛藥)、菊花-甘草(補虛藥)、菊花-枸杞子(補虛藥)-熟地黃(補虛藥)[3]，可見引經入目藥菊花常與補虛藥進行配伍使用，引經中藥不僅可以與其他中藥相結合發揮向導作用，同時在方劑中仍可發揮向導作用，學會并恰當地使用引經報使藥，能起到精簡處方、減藥增效的作用[39]。多有引經中藥被報道，但對其作用機制等并未進行深入研究，表2～3總結一些引經中藥單藥及在復方中用藥的現代研究現狀。

表2 單味引經中藥的古籍描述及現代研究

表3 引經中藥在復方中的應用

3 引經中藥在靶向治療中的問題分析及展望

引經中藥具有其獨特的優勢，但仍具有局限性，現其問題主要為①引經中藥在引導藥物到達靶向區域時，引經中藥的靶向性和療效未有明確區分；②引經中藥發揮向導作用時，引經中藥具有成分選擇的特異性[60]，導致引經中藥的靶向性的研究的局限性及挑戰性因主要成分難以確定而大幅增加。中藥成分復雜多樣，導致較多引經中藥的研究無法確定引經主要成分，雖引經中藥發揮療效主要成分大多未知，但一定同中藥的有效成分存在關聯，可確定引經中藥的引經功能是在藥物有效成分發揮作用的基礎上使歸經功能進一步增強并擴展的特殊功能[61]；③引經中藥同其他藥物聯合用藥后通過相應位置的相關指標變化評價引經中藥物的靶向性，證明手段較為單一，如何將中藥引經理論同現代靶向治療對接缺少相關研究；④各類文獻未指明引經中藥的使用劑量。如何能夠確定引經中藥發揮療效的特殊功能，面對上述引經理論存在的問題，首先應完善引經中藥在機制方面的研究，可以通過現代藥理學、動物實驗學、分子生物學等技術研究，同時結合相應技術如分子跟蹤技術、小動物活體成像、超高效液相色譜-串聯四級桿質譜、微透析、免疫趨化追蹤等技術區分引經中藥的引導性、治療性并解決證明手段單一等問題。其次，在引經中藥的使用方面，應該明確相應的使用劑量，完善引經中藥的使用規范。

引經中藥具有其獨特性，目前研究發現其作用機制可能與某些蛋白或信號通路相關，引經中藥可以通過調節攝入型轉運蛋白有機陽離子轉運蛋白2(OCT2)、有機陰離子轉運蛋白2(OATP2)、外排型轉運蛋白P糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關蛋白(MRP1/MRP2)等蛋白的表達來增加藥物攝取，減少藥物外排來增加藥物療效[62]，還可以介導JAK2-STAT3、Wnt/β-catenin信號通路的開放，促進相應趨化因子基質細胞衍生因子-1(SDF-1)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等的表達發揮引經作用[63]。如何通過現代研究手段將引經中藥的作用機制及其作用的合理性進行嚴謹的描述需要學者不斷研究進行補充發展。結合其優勢及發展前景根據中醫歸經引經理論和辨證論治原則，結合現代腫瘤多靶向治療觀點，結合引經中藥基于現有研究的優勢，可挖掘引經中藥在靶向治療方面的潛力，為攻克重難點疾病提供理論支撐。對中藥引經中藥的研究在機理上尚且不足，僅僅依靠古籍上“引藥上行”“舟楫之劑”不足以闡明機體對藥物復雜的代謝與轉運。各類引經中藥的品種、產地、來源等應有詳細的分析報道，單一地認為某中藥具有引經作用限制了與其同種屬科目中藥是否具有同種功效的思考。

4 結語

引經中藥具有悠久的用藥歷史，引經中藥的使用是中醫臨床用藥的一大特色，其在治療中起到畫龍點睛的作用，同樣有其固有的四氣五味，或寒熱，或溫涼、或升浮、或沉降，此為引經中藥之藥性。“歸經”是藥物藥性之一，藥性是引經理論的基礎，寒熱溫涼、四氣五味、升降沉浮等是中藥趨向經絡臟腑的定向理論。“引經”主要是立足配伍之后對其他藥物的向導作用，故引經理論是對歸經與配伍結合之后的理論發展，引經中藥都具有歸經，而具有歸經的藥物不一定都具有引經作用，只有能引導它藥直達病所的藥物方可稱為引經中藥[64-65]。在使用引經中藥時同樣得考慮其特性對機體的影響，正確理解機體的臨床反應并結合引經中藥的四氣五味，合理用藥才能顯引經中藥的特有魅力。引經中藥在現代醫藥學中具有光明的前景，其獨到的靶向作用值得深究。將引經中藥與新劑型新技術結合，將為靶向治療提供新的方法與思路。