癲癇合并頸肌陣攣的臨床電生理研究

胡耿瑤， 袁 娜， 王則直， 陳 澤， 熊曉麗， 劉永紅

癲癇是常見的慢性腦部疾病，全球約有7000多萬癲癇患者[1]。遺傳性全面性癲癇(Genetic Generalized Epilepsy，GGE)是一組與基因相關的全面性癲癇，占所有癲癇類型的15%～20%[2]。單純強直陣攣發作癲癇和眼瞼肌陣攣伴失神癲癇等均被認可為一種獨立的GGE綜合征，而癇性肌陣攣是一種常見的全面性或局灶性癲癇發作形式[3，4]。近年來，癲癇共患疾病問題愈發受到關注，如癲癇共患偏頭痛、情緒障礙等時有報道。檢索文獻，尚未見有關癲癇合并頸肌陣攣的報道。2010年，Frauscher等學者首次定義頸肌陣攣是一種快動眼(Rapid eye movement，REM)睡眠相關的頭頸部運動現象，臨床表現為夜間睡眠中突然的頸部肌肉抽動導致頭部明顯的突然偏轉或屈曲伸展，幅度由輕到強，呈非持續性，同步腦電為明顯高于背景的垂直“條帶狀”運動偽差，肌電提示頸部肌肉肌電爆發，同時無異常腦波發放[5]。頸肌陣攣屬于非癲癇性肌陣攣，在癥狀上很難與癲癇性肌陣攣鑒別。目前頸肌陣攣尚未納入國際睡眠障礙分類-3版(International Classification of Sleep Disorders-3，ICSD-3)，國內外相關報道甚少。癲癇發作和頸肌陣攣都具有發作性、反復性、刻板性等特點，一些特殊類型的癲癇患者也時常有癲癇性肌陣攣發作。癲癇尤其是伴有肌陣攣發作的GGE，發生肌陣攣發作時，其性質的判定尤為重要。本研究通過檢索視頻腦電數據庫，將符合癲癇合并頸肌陣攣診斷標準的4例患者的臨床和神經電生理特點報道如下。

1 臨床資料

例1，男，14歲，以“發作性肢體抽搐伴意識不清3 y余”入院。3 y前感冒后突發全身抽搐伴意識喪失，持續數分鐘后自行緩解。上述癥狀出現3次，就診外院，24 h 視頻腦電圖(video-electroencephalography，V-EEG)結果示：正常腦電背景，發作間期可見清醒及睡眠各期全導多量陣發性中-高幅3-4 Hz δ、θ波中夾雜多量低-中幅尖、棘波發放，監測過程中未見臨床發作。頭MRI：未見異常。診斷為癲癇，給予丙戊酸鈉緩釋片1 g/d后未再發作。2 y前家屬觀察到患者夜間頻繁出現發作性頭部抽動，抽動后患者繼續入睡。遂來我院復診，24 h V-EEG監測結果如下：正常腦電背景，視頻顯示夜間睡眠中頻繁出現頭部抽動228次，多數為頭屈曲和向左抽動，多見于REM期(212次，93%)，其次是非快動眼(Non-rapid eye movement，NREM) 1期(16次，7%)，其中2次REM期頸肌陣攣后伴短暫行為覺醒，隨即繼續入睡。同步EEG為肌電偽差，未見異常腦波發放(見圖1)。全外顯基因檢測結果示：SPTAN1基因雜合突變，與癲癇有關；GJB2基因純合突變，與先天性耳聾有關。考慮診斷為單純強直陣攣發作癲癇，頸肌陣攣，未予調整藥物。家屬還是擔心患者夜間發作性頸部抽動癥狀，1 m前再次復查24 h V-EEG，仍可見多次頭部抽動，同步EEG見肌電偽差，未見異常腦波發放。門診醫生考慮癲癇發作，給以加用吡侖帕奈2 mg并逐漸加量至4 mg，患者夜間頸肌陣攣未見改善，遂停用吡侖帕奈。隨訪2 y，患者未再出現癲癇發作，仍有夜間睡眠頻繁頸部抽動，患者訴不影響其睡眠質量，未予藥物干預。

圖1 例1患者診斷為單純強直陣攣發作癲癇。患者V-EEG監測“頸肌陣攣發作期”：NREM I睡眠期背景，腦電為垂直“條帶狀”運動偽差，同步視頻可見患者突然頭向左短暫抽動。L-ARM：左三角肌，R-ARM：右三角肌，L-LEG：左股四頭肌，R-LEG：右股四頭肌

例2，男，28歲，以“發作性四肢抽搐伴意識不清1 y余”為主訴入院。患者于1 y前熬夜后次日晨起突發發作性肢體抽搐伴呼之不應，口吐白沫，持續10 min后自行緩解。上述癥狀出現4次，多在夜班后的次日白天出現。頭CT未見異常。就診我院，24 h V-EEG監測結果如下：枕導α節律背景，NREM 1、2期和REM睡眠期腦波，未見NREM 3期腦波，未見異常腦波發放。閱視頻發現患者夜間睡眠中頭、頸部一過性快速抽動及抖動8次，其中REM期5次，NREM 1期1次，NREM 2期2次。偶見抖動后微覺醒，隨即入睡。同步EEG見肌電偽差，未見異常腦波發放。診斷為單純強直陣攣發作癲癇可能，頸肌陣攣。囑患者避免勞累、夜班等誘因，患者拒絕抗癲癇藥物治療。隨訪2 y，患者未再上夜班，作息規律，未再出現癲癇發作，但仍有夜間頸部抽動。

例3，男，21歲，以“發作性四肢抽搐伴意識不清1 y余”入院?；颊哂? y前勞累后發作性肢體抽搐伴呼之不應，雙眼上翻，持續6 min后抽搐緩解、意識恢復。上述癥狀共出現10余次。頭顱CT未見異常。24 h V-EEG監測結果如下：枕導α節律背景，各導少量、散在低-中幅143～330 ms θ、δ波，后頭部導可見少量插入性慢波活動。閱視頻發現患者夜間睡眠中4次突然出現頸部屈曲，均在REM期出現。有1次伴喉嚨發聲，后可見短暫覺醒，改變睡姿，同步EEG見肌電偽差，未見異常腦波發放。診斷為單純強直陣攣發作癲癇，頸肌陣攣，口服左乙拉西坦 1 g/d治療。隨訪2 y，仍有強直-陣攣發作及夜間頸部抽動。

例4，男，20歲，以“發作性眨眼伴發呆11 y”入院。患者于11 y前出現頻繁眼瞼眨動伴意識水平下降，每次持續3～5 s緩解，每日出現20～30次。頭MRI未見異常。外院予以LTG 100 mg/d治療后眼瞼眨動癥狀明顯好轉，半年后自行停藥。停藥后再次出現眨眼伴意識障礙，于外院調整為卡馬西平后次日出現強直-陣攣發作，遂就診于我院，門診調整藥物為丙戊酸鈉 0.75 g/d，左乙拉西坦 1 g/d治療后未再出現癲癇發作。2 y前來我院復查，24 h V-EEG監測結果如下：枕導α節律背景，各導可見少量、散在低-中幅143-330 ms θ、δ波。閱視頻發現患者夜間睡眠中12次頭部突然抽動，其中REM期8次，NREM 1期4次，同步EEG見肌電偽差，未見異常腦波發放。1 y前復查腦電圖可見REM期頸肌陣攣14次，后丙戊酸鈉逐漸減量。半年前復查時已停丙戊酸鈉，腦電圖未見頸肌陣攣。診斷為眼瞼肌陣攣伴失神癲癇，頸肌陣攣?？拱d癇藥物逐漸減量，目前左乙拉西坦0.25 g/d。隨訪2 y，患者未再出現癲癇發作及夜間頸肌陣攣。

2 討 論

本研究首次報道了4例合并頸肌陣攣的GGE患者的臨床和神經電生理特點。癲癇患病率約為0.64%[6]。查閱文獻，Frauscher等學者在205例因睡眠障礙行視頻多導睡眠(video-polysomnography，V-PSG)監測的患者中發現54.6%有頸肌陣攣，在100例正常健康人群中發現1/3有頸肌陣攣[5，7]。癲癇合并頸肌陣攣的病例尚無報道，關于二者發病機制是否具有內在關聯性或僅為巧合目前仍不清楚。本人曾報道了31例頸肌陣攣患者，71%為男性，29%為女性，腦電監測發現頸肌陣攣的平均年齡為27.8歲。同樣，Wolfensberger等學者報道了11例夜間睡眠相關頸肌陣攣的患者，其中54.5%為男性，平均年齡為36歲[8]。與以上報道類似，本研究中的4例患者，均為青年男性，發現頸肌陣攣的年齡在12～27歲。以上提示，頸肌陣攣好發于青年，男性多見。

肌陣攣以肌肉的突發、短暫收縮為特征，根據解剖起源分為皮質型、皮質下型、脊髓型和周圍神經型[9]。我們的研究發現，頸肌陣攣的肌電活動平均持續時間376 ms，顯著長于皮質型肌陣攣的肌電持續時間，且無大腦皮質異常放電證據，提示頸肌陣攣非大腦皮質起源。大量研究證明，抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)在肌陣攣的發生發展過程中發揮重要作用[10]。GGE與GABA(A)受體基因突變密切相關[11]，大腦皮質GABA抑制性功能降低，神經元興奮性增高，參與了GGE的發生。陳國艷等報道氯硝西泮等長效GABA受體激動劑可緩解頸肌陣攣發作頻率，提示頸肌陣攣與GABA功能降低有關。我們推測，GGE患者合并非癇性頸肌陣攣可能與突變的GABA受體基因在皮質下諸如頸髓表達有關。

本研究中3例患者均接受與GABA相關的抗癲癇藥物治療，其中2例患者在使用丙戊酸鈉期間監測到頸肌陣攣。例1患者首次癲癇發作后，V-EEG可見異常腦波發放，視頻監測未見夜間頸部抽動。服用丙戊酸鈉1 y后家屬發現患者夜間入睡后頻繁頭部抽動，V-EEG證實為非癇性頸肌陣攣。例4患者服用丙戊酸鈉期間2次查腦電圖均可見夜間頸部抽動十余次，停用丙戊酸鈉后復查腦電圖頸部抽動消失。與之相反，Frauscher等學者在13例接受抗癲癇藥物(藥物類別不詳)治療的患者中，發現3例有頸肌陣攣，10例無頸肌陣攣，他認為抗癲癇藥物與頸肌陣攣關系不大[12]。丙戊酸等抗癲癇藥物是否與頸肌陣攣的發生有關，還有待于進一步明確。未來對GGE合并頸肌陣攣的患者進行不同部位諸如腦、脊髓等部位GABA相關基因方面的研究也許有利于明確其發病機制。

由于癲癇發作和頸肌陣攣都具有發作性、反復性、刻板性和短暫性等特征，二者在臨床表現上難以區分，容易造成誤診。例1患者確診為全面性癲癇1 y后，夜間睡眠中出現200余次頭頸部抽動，被誤認為是癲癇發作，加用抗癲癇藥物后頸部抽動癥狀無改善。多次神經電生理監測證實為非癇性頸肌陣攣。我們的研究提示，癲癇性肌陣攣患者也可以出現非癲癇性肌陣攣發作，如睡眠相關的頸肌陣攣。因此，神經電生理檢查對于區分癲癇性肌陣攣和頸肌陣攣發作非常重要。

例1、例3、例4患者分別使用丙戊酸鈉、左乙拉西坦、丙戊酸鈉+左乙拉西坦等抗癲癇藥物治療，隨訪2 y，例1和4患者無癲癇發作，例3患者每月仍有1～2次強直-陣攣發作。本研究中的頸肌陣攣事件并未明顯影響患者日間工作和學習，所有患者均未使用氯硝西泮等治療。陳國艷等報道1例頸肌陣攣患者，嚴重影響睡眠、日間工作和生活，提示頸肌陣攣具有一定病理意義。有趣的是，本研究中與頸肌陣攣共存的癲癇均為GGE，后者最易被睡眠不足誘發。夜間頻繁發生的頸肌陣攣是否通過干擾夜間睡眠促發全面性癲癇發作，通過干預夜間頻繁發生的頸肌陣攣是否有利于GGE的發作控制，需要大樣本的研究明確。

頸肌陣攣相關報道罕見，癲癇合并頸肌陣攣的病例未見報道。但筆者認為，上述現象也許并不少見，科學的應用V-PSG-EEG監測，科學的放置頸部肌肉相關肌電電極，仔細閱讀視頻，對于發現癲癇合并頸肌陣攣具有重要意義。尤其是具有癲癇性肌陣攣發作的癲癇患者，明確肌陣攣的性質對于科學診治至關重要。GGE合并頸肌陣攣的電臨床特點及其內在機制尚需大樣本研究進一步明確。