PCDH19基因相關癲癇患者的臨床特征及治療效果分析

李 花， 歐陽梅， 張佩琪， 彭 凱， 金 洋， 董曉立， 胡瑋冰， 閆宏鈞， 趙黎明

2008年國外學者Dibbens等在限于女性癲癇伴智力低下的家系中發現PCDH19基因突變[1]，該基因突變主要表現為癲癇發作和智力低下，最近一項蘇格蘭流行病學調查發現PCDH19致病性突變的發病率在活產女嬰中是1/20600，是女孩發育性癲癇性腦病的第二大常見病因[2]。隨著基因檢測技術的發展，越來越多的PCDH19基因相關癲癇的患者被確認，典型患者具有一定的臨床特點，便于醫務人員識別。本文介紹11例我院發現的PCDH19基因突變相關癲癇患者的臨床特征及治療效果分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料 本研究共入組我院癲癇中心2014年9月至2019年1月收治的11例PCDH19基因相關癲癇的患者，11例患者均為女性，所有患者至少隨訪1 y。1例患者有熱性驚厥家族史，1例患者有癲癇家族史。

入組標準：①癲癇起病年齡在1～60 m；②具有叢集性發作的特點；③癲癇發作類型包括局灶性發作、全面強直陣攣發作、強直發作、陣攣發作等；④PCDH19基因結果陽性。

1.2 方法

1.2.1 詳細記錄患者癲癇起始年齡、發病誘因、發作頻率、有無癲癇持續狀態、有無叢集性癲癇發作、癲癇發作類型、服用抗癲癇藥物名稱及劑量、最長無發作間歇期、精神運動發育狀況、有無家族史等。

1.2.2 所有患者均在我院行視頻腦電圖及頭顱MR檢查，所有患者均有基因檢測結果。

2 結 果

2.1 一般資料 本次入組11例患者，年齡最小1歲7個月，最大9歲3個月，9例(82%)患者癲癇起始年齡在1歲以內，1例患者1歲半開始出現癲癇發作，1例患者2歲開始出現癲癇發作，其中6例(55%)均在生后6～7 m起病。所有的患者均表現為叢集性發作的特點，10例患者有明確的熱敏感特點。11例患者中有5例患者首次發作與發熱有關，其中2例發作前有明確的疫苗接種史。患者癲癇發作形式主要表現為局灶性發作、全面強直陣攣發作及強直發作，僅有1例患者只出現局灶性發作，1例患者出現上述3種發作形式，其他9例患者均有局灶性發作及全面強直陣攣發作。僅編號5出現癲癇持續狀態，其他患者均未出現過。編號4患者失訪，其他患者至少有隨訪1 y的記錄，其中患者最長無發作間期：從4 m至3 y不等，至末次隨訪，超過10 m無發作的患者有6例。除了編號4失訪，在剩余10例患者中，編號2、6、10發育正常，其他均存在發育落后，編號7同時有自閉癥(見表1)。

2.2 視頻腦電圖及頭顱MR結果 11例患者共行33次視頻腦電圖檢查，其中10次腦電圖在非叢集性發作期進行檢查，7次(70%)腦電圖正常，僅有3次發作間期可見癲癇樣放電。23次腦電圖在叢集性發作期檢查，均有異常，有3次(13%)未見明顯癲癇樣放電，但患者出現彌漫性慢活動，其他均可見癲癇樣放電。11例患者發作間期的放電部位：局限在一側的4次，雙側前頭部放電2次，雙側后頭部放電9次，中線區放電3次，雙側彌漫性放電6次，同一個患者在不同時期放電部位可出現變化。15次腦電圖監測到臨床發作，只有4次監測到的發作期腦電圖有側向性，其中2次發作是編號11在不同時間監測的2次發作，分別來源于左半球及右半球。

9例患者的頭顱MR均未見明顯結構性異常，編號5頭顱MR顯示右側顳葉內側小囊狀異常信號影，考慮神經上皮囊腫可能性大，隨訪中未見變化。編號11頭顱MR顯示左側側腦室后角旁一小軟化灶伴周圍膠質增生。

2.3 基因結果 11例患者均行基因檢測，9例(82%)患者基因突變位于1號外顯子，2例位于3號外顯子，其中5例患者為錯義突變，4例為移碼突變，2例為無義突變。7例患者的基因突變為新發突變，編號1患者基因突變來源于父親，父親為半合子，患者姐姐幼時有熱性驚厥，且智力低于同齡人；編號4患者的基因提示來源于父親，父親有癲癇病史，16歲后未再出現發作，父親基因結果提示為嵌合體；編號6患者的基因突變提示來源于母親，但母親無相關癥狀(見表1)。

表1 患者一般資料及基因結果

2.4 患者治療效果分析 在11例患者中，編號4患者失訪，對于其目前治療現狀不明。所有患者均為聯合用藥，使用2～4種藥物不等。在剩余10例患者中，編號1、2、6患者在添加左乙拉西坦后發作停止，至今分別有13 m、10 m及37 m無發作；編號5患者初次發作開始服用丙戊酸鈉及左乙拉西坦有19 m無發作，再發后左乙拉西坦加量后有12 m無發作，之后再發；編號10初期服用丙戊酸鈉有26 m無發作，再發后加用左乙拉西坦至今有10 m無發作；編號3及7在原有治療基礎上加用托吡酯及氯硝西泮均發作減少，編號3至今4 m無發作，編號7至今10 m無發作，編號10加用苯巴比妥后至今有10 m無發作，該患者服用四種抗癲癇藥物同時生酮飲食治療；編號8患者發作頻率未見改變，家屬自覺在治療過程中使用左乙拉西坦發作會有減少；編號11發作頻率未見變化；編號3及10均行生酮飲食治療，因同時有調整藥物，發作有減少(見表2)。

表2 患者藥物治療分析

3 討 論

PCDH19 基因定位于Xq22.1，屬于特殊的X連鎖遺傳方式，表現為雜合突變女性發病，半合子男性不受累[3]，但嵌合體的男性會發病[4]。PCDH19基因含有6個外顯子，編號原鈣黏蛋白19，該蛋白在發育的大腦中高度表達，會影響細胞與細胞之間的黏附、神經元遷徙、維持結構完整性以及選擇性重塑突觸連接[3，5]，目前該蛋白的具體功能尚不清楚。關于PCDH19基因突變的主要致病機制，目前廣泛認可的是“細胞干擾”機制假說[3]，健康男性和女性體內只表達野生型的PCDH19蛋白，男性半合子只表達突變型的PCDH19蛋白，相同的 PCDH19蛋白可以彼此黏附，因此表型均正常。但PCDH19基因突變的女性雜合子或男性嵌合體，體內同時表達突變型和野生型2種不同的蛋白，2種不同的細胞群共存影響了細胞與細胞之前的相互作用，因而出現臨床癥狀。

PCDH19基因相關癲癇主要發生在女性，具有熱敏感，叢集性發作特點，有多種發作類型，部分患者會出現智力低下。PCDH19基因相關癲癇需要與Dravet綜合征進行鑒別，早期認為PCDH19基因是引起Dravet綜合征的病因，隨著對兩種基因突變的臨床特征進行探討，發現SCN1A基因突變引起的Dravet綜合征和PCDH19基因相關癲癇具有相似及不同點，相似點：(1)多為1歲以內發病；(2)均有熱敏感；(3)病前發育正常，病后可出現發育落后；(4)多種癲癇發作類型；(5)早期發作間期腦電圖往往正常；(6)影像學檢查正常；(7)兩者均為藥物難治性。但兩個基因突變也具有明顯的不同點：(1)SCN1A突變引起的Dravet綜合征絕大多數在1歲以內發病，而PCDH19基因相關癲癇可在1～60 m發病，中位起病年齡10 m[5～8]；(2)SCN1A突變引起的Dravet綜合征容易出現癲癇持續狀態，而PCDH19基因相關癲癇極少出現癲癇持續狀態，多表現為叢集性發作[1，3，8]；(3)SCN1A突變引起的Dravet綜合征無性別差異，而PCDH19基因相關癲癇集中在女性，只有極少數嵌合體男性發病[4]；(4)PCDH19基因相關癲癇主要表現為局灶性發作及全面強直陣攣發作，較少出現肌陣攣、不典型失神及失張力發作[8，9]；(5)SCN1A突變引起的Dravet綜合征患者智力障礙往往受影響較大，而PCDH19基因相關癲癇智力受影響較小，少數病例可不伴有智力低下[10]；(6)PCDH19基因相關癲癇預后相對較好[11]。在本文中，發病年齡在6～24 m，1歲以內起病者82%，患者均有叢集性發作的特點，只有1例患者出現過癲癇持續狀態，10例患者具有熱敏感的特點，7例患者存在發育落后，其中1例患者有自閉癥。

本研究9例患者頭顱MR均未見明顯，2例有異常改變，但不考慮為致癇灶，有學者報道PCDH19基因突變可合并局灶皮質發育不良[12]。本研究11例患者有33次腦電圖記錄，在非叢集性發作期的腦電圖，70%(7/10)提示腦電圖正常，在叢集性發作期的腦電圖僅有13%(3/23)未見癲癇樣放電，但在叢集性發作期腦電圖均有異常。患者癲癇樣放電部位不定，以雙側后頭部放電較多，考慮與患者年齡均偏小有關，同一個患者在不同時間的腦電圖放電部位不定，發作期腦電圖的起始也可分別來源于左半球或右半球。PCDH19基因相關癲癇患者的腦電圖在發作間期往往正常，而且癲癇樣放電部位不定。

在入組的11例患者中，有9例患者的基因突變在1號外顯子，2例位于3號外顯子，兩個家系具有明確的癲癇家族史，編號6患者的基因突變來自于母親，但患者母親沒有癥狀，也進一步說明PCDH19基因相關癲癇的不完全外顯，存在無癥狀攜帶者，外顯率為90%～97%[1，8，10]。在1號外顯子突變中，4例錯義突變，3例移碼突變，2例無義突變，在3號外顯子突變中，分別是1例錯義突變和1例移碼突變。PCDH19基因突變多為新生突變，最常見的2個突變是c. 1019A>G和c. 1091dupC[5，8，13]，本研究編號1和2突變均為此改變。本研究7例為新發突變，4例來源于父親或母親，有人認為所有致病的錯義突變均位于第1外顯子的胞外區，推測此類突變可能會影響蛋白的黏附功能[13]。

在有隨訪記錄的10例患者中，最長有37 m無發作，有5例患者顯示了左乙拉西坦對PCDH19基因相關癲癇的有效性，編號1、2、6患者在加用左乙拉西坦后至隨訪末無發作，編號5、10也顯示了丙戊酸及左乙拉西坦對PCDH19基因相關癲癇的有效性，編號3、7在加用妥泰及氯硝西泮后發作頻率下降，編號9在加用苯巴比妥后發作減少，從本研究中，可以看出左乙拉西坦的效果較明顯，其次為丙戊酸、托吡酯、氯硝西泮及苯巴比妥。在Lotte的研究中，回顧性分析了58例患者的治療，發現溴化物和氯巴占對PCDH19基因相關癲癇的有效性最高，其次為丙戊酸、托吡酯、氯硝西泮、苯巴比妥、左乙拉西坦及司替戊醇[11]。因國內藥物使用的限制，本研究中沒有患者使用溴化物、氯巴占及司替戊醇。Lynette也分析了兩項關于左乙拉西坦治療PCDH19基因相關癲癇的研究，發現左乙拉西坦治療PCDH19基因相關癲癇達到12 m以上無發作率分別為42%和76%，達到24 m以上無發作率分別為31%和59%[14]，這也進一步說明了左乙拉西坦對PCDH19基因相關癲癇的有效性。本研究中有2例患者聯合藥物及生酮飲食治療發作有減少，關于生酮飲食對PCDH19基因相關癲癇的作用尚不明確。但也有學者認為抗癲癇藥物對PCDH19基因相關癲癇無效，患者發作減少可能是由于年齡增大以及發熱性疾病減少所致[15]，一些患者在青春期及成年期可以無發作[6]。從本研究也可以看出該病臨床難以治療，往往需要多藥聯合治療，最多見有效的治療組合是丙戊酸合用左乙拉西坦，或者添加其他藥物治療。

PCDH19基因相關癲癇多在嬰幼兒起病，主要為女性發病，可伴有智力低下，具有熱敏感及叢集性發作的特點，主要表現為局灶性發作及全面強直陣攣發作，臨床常常表現為藥物難治性癲癇，對于該基因突變尚無特效治療，抗癲癇藥物及藥物組合對該病的治療需要大樣本長時間的隨訪研究。因該研究病例數較少，也無法進行基因型-表型關系的研究。以后需進一步擴大樣本量，延長隨訪時間以進一步明確藥物對PCDH19基因相關癲癇的作用，以及明確基因型-表型的關系。