慢性乙型肝炎治療應(yīng)考慮個(gè)體化轉(zhuǎn)氨酶參考值的理念

王春喜

上饒市第二人民醫(yī)院 肝病科，江西 上饒 334000

患者女性，18歲，2011年于上饒市第二人民醫(yī)院就診。該患者發(fā)現(xiàn)乙型肝炎“大三陽”慢性感染10余年，肝功能檢查結(jié)果一直“正常”，ALT在20～35 U/L波動,沒有乙型肝炎家族史。2015年后發(fā)現(xiàn)ALT逐漸升高，35→45→63→74→56→86→95→118 U/L，在明確排除脂肪性、藥物性、酒精性、自身免疫性肝病及其他病毒感染等非乙型肝炎因素所致的轉(zhuǎn)氨酶升高后，建議規(guī)范抗病毒治療。因其母親為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，該患者不愿意接受干擾素治療，從而給予恩替卡韋抗病毒治療，HBV DNA定量快速下降，6個(gè)月后HBV DNA低于檢測下限(<100 IU/ml)。該患者服用恩替卡韋后ALT變化情況如下：183→93→38→31→13→10→11→10→12→10 U/L，此后其ALT一直穩(wěn)定在10～13 U/L。該患者HBV得到充分抑制后，肝炎靜息。反觀其抗病毒治療前，ALT常年在20～35 U/L，筆者推測，該患者在肝炎靜息狀態(tài)下的ALT參考值上限是13 U/L，如果>26 U/L即為2倍正常值上限，明確排除脂肪肝、檢測誤差等干擾因素，則應(yīng)該考慮抗病毒治療。

類似的病例在慢性乙型肝炎診療的臨床實(shí)踐中是較為常見的。

ALT的參考值一般是0～40 U/L，這個(gè)參考范圍是如何獲得的呢？早期發(fā)現(xiàn)ALT升高和肝臟炎癥之間的密切關(guān)聯(lián)之后，就需要確定一個(gè)健康人的參考范圍。科學(xué)家選取了一群獻(xiàn)血員作為研究對象，假定他們的血清ALT是正常的，那么血清ALT的范圍就是健康人的參考范圍，由此得到的數(shù)據(jù)就是0～40 U/L。

1950年中期Karmen等[1]描述了ALT的特性，大約1955年開始用于臨床檢驗(yàn)。而HBV的發(fā)現(xiàn)是源于1965年Blumberg等[2]首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原(HBsAg)。HCV的發(fā)現(xiàn)更晚，是1989年經(jīng)過分子克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)的。也就是說，在1955年ALT開始用于臨床檢驗(yàn)的時(shí)候，還不知道乙型肝炎為何物，更不知道丙型肝炎是哪方神圣，對于脂肪肝的概念也是模糊的。所以，這批獻(xiàn)血員中可能有乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝患者，如此得出的ALT參考范圍是不準(zhǔn)確的，可能是偏高的。由于已經(jīng)沿用了60多年，現(xiàn)在仍然將0～40 U/L作為ALT的傳統(tǒng)參考范圍。

但2002年有研究[3]指出，通過對大量獻(xiàn)血員的多年觀察，除去各種干擾因素比如超重、藥物、酒精和病毒感染等，建議ALT的參考范圍調(diào)整為男性為0～30 U/L，女性為0～19 U/L。2006年4月，美國以Keeffe教授為首的8名資深肝病專家明確建議將ALT的參考范圍調(diào)整為男性為0～30 U/L，女性為0～19 U/L[4]。此后，國外專家反復(fù)推薦了這一觀點(diǎn)，甚至建議降得更低。但是，目前中國、亞太指南，以及最新的歐洲乙型肝炎指南仍然建議將0～40 U/L作為ALT的傳統(tǒng)參考范圍。2018年2月美國更新了乙型肝炎指南，建議將ALT的參考值調(diào)整為男性<35 U/L，女性<25 U/L。

ALT是判斷免疫耐受期的重要參考依據(jù)。但如果按照化驗(yàn)單和專家推薦的參考范圍，可能會遺漏相當(dāng)數(shù)量的“化驗(yàn)結(jié)果正常”的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者。對此，筆者建議引入“個(gè)體化ALT參考值”的概念，每個(gè)人的ALT參考范圍并不參照同一標(biāo)準(zhǔn)，再結(jié)合其他肝功能指標(biāo)(AST、ALP、GGT、TBA等)的變化情況,年齡、肝病家族史,HBsAg定量和HBeAg定量及HBV DNA高低,血小板計(jì)數(shù)、肝硬度值的變化情況,脾臟大小的變化,肝活檢等綜合資料，這樣就可以更準(zhǔn)確、更及時(shí)地發(fā)現(xiàn)更多“化驗(yàn)結(jié)果正常”的所謂“免疫耐受期”患者，讓患者獲得及時(shí)、規(guī)范、有效的抗病毒治療。