慢性HBV感染免疫耐受期患者應精準抗病毒治療

李婷婷，姜艷芳

吉林大學第一醫院 基因診斷中心，長春 130021

慢性HBV感染免疫耐受期患者是否應進行抗病毒治療一直存在爭議。當前，國內外各個乙型肝炎指南對免疫耐受期的定義和治療意見不完全一致，主要體現在HBV DNA不同水平的定義，且大部分指南對HBsAg的滴度無明確界定，因此導致對免疫耐受期的定義并不清晰。

目前有研究[1]認為，慢性HBV感染免疫耐受期患者由于其肝臟內不存在炎癥，其ALT是正常的，因此不需要治療，發生肝癌的可能性比較小[2]。但也有研究[3]顯示：病毒載量高、轉氨酶正常的慢性乙型肝炎(CHB)患者，約20%ALT水平持續正常的CHB患者存在著潛在的肝臟炎癥。

雖然免疫耐受期患者可通過肝活檢的組織學證據排除潛在的肝臟炎癥或纖維化。但是通過定期的肝活檢來確定患者是否存在肝臟炎癥是不切實際的。相關的免疫學研究[4]表明，免疫耐受期患者可能沒有T淋巴細胞耐受的免疫特性。Kennedy等[5]研究發現,免疫耐受期患者與免疫活動期患者的T淋巴細胞因子譜無明顯差異。這些研究表明免疫耐受期患者雖然轉氨酶正常，但并不代表其肝臟內沒有炎癥和纖維化發生。HBV DNA的整合率是預測肝癌發病的一個重要風險因素[6]。已有證據[6-7]表明，慢性HBV感染免疫耐受期患者存在顯著肝臟病理學變化，且有肝癌或死亡高風險，這部分人群及早行抗病毒治療，也可獲得較高的免疫應答率。

Kim等[8]通過建立馬爾可夫模型，發現CHB患者在免疫耐受階段開始抗病毒治療與將治療推遲到活動性肝炎階段相比，可降低肝硬化和肝癌的發生風險。無論是否支持免疫耐受期患者在現階段接受抗病毒治療，研究者都非常強調抗病毒治療對于CHB管理的重要地位，并一致認為CHB患者進行抗病毒治療可延緩疾病進展，改善生存時間和生活質量[9]。

如何制訂慢性HBV感染免疫耐受期患者精準的治療策略，確定更合適的治療方案，精準定義CHB患者的免疫耐受期是關鍵。明確免疫耐受期，需要綜合考慮以下預測因素：(1)處于免疫耐受期的CHB患者，出現ALT升高需考慮脂肪肝的影響(脂肪肝在亞洲的發病率約29.6%[10])，免疫清除期的患者可能在某一時間段出現ALT正常，因此，不能僅用ALT水平來界定；(2)HBeAg陽性的CHB患者，ALT正常，當HBV DNA<107IU/ml時，需明確是不是真正地處于免疫耐受期，是否有可能進入免疫清除期；(3)HBsAg可用于界定免疫耐受期，具體的數值還有待進一步明確[11]；(4)肝活檢和肝臟彈性檢查等非侵入性檢查有助于判斷免疫耐受期患者[12-13]。Sonneveld等[14]認為如果可以使用非侵入性方法排除肝纖維化，不鼓勵單純為了評估炎癥活動性而行肝活檢；(5)血清HBV RNA可以考慮做為免疫耐受期患者的臨床標志物[15]；(6)采用代謝組學等新方法預測免疫耐受期[16]。(7)對于存在肝硬化及肝癌等家族史的免疫耐受期患者，也需要積極抗病毒治療[19]。

Schoeman等[17]發現,免疫耐受期患者存在甘油磷脂的減少和血漿蛋白原種類的增加，推測可能是HBV影響了甘油-3-磷酸-NADH穿梭系統，引起膽堿甘油磷脂的持續降低，可作為預測免疫耐受期的代謝標志物。NatureCommunications近期發表的一項大型縱向多組學譜整合分析[18]發現,每個人都有獨特而穩定的分子譜，為未來基于縱向監測的精準醫療奠定了基礎。據此未來也可建立預測免疫耐受期患者的多組學圖譜。

未來可以將慢性HBV不同感染的臨床階段特征進行建模，模型中的特征參數不僅應包括患者的HBV DNA、HBV DNA基因型/亞基因型、HBV RNA、ALT、HBeAg血清水平等臨床數據，也包括膽堿甘油磷脂等代謝組學參數，進一步應用人工智能及系統生物學技術將CHB患者的臨床數據、圖像數據及多組學數據進行整合分析，實現CHB患者的精準治療。總之，免疫耐受期患者應該考慮接受抗病毒治療，以提高CHB的總體治療率，并降低肝硬化和肝癌的發展風險。