非酒精性脂肪性肝病與結直腸腺瘤性息肉相關性的研究進展

湯錦洪，王 龍

上海交通大學附屬第六人民醫院 消化內科，上海 200233

結直腸癌(colorectal cancer, CRC)是臨床最常見的惡性腫瘤之一，在我國其發病率居惡性腫瘤第三位，且新發病例呈上升趨勢[1]。結直腸息肉是腸道黏膜向腸腔內突出的隆起性病變，根據Morsom病理學分類分為腺瘤性及非腺瘤性息肉，其中腺瘤性息肉在臨床上最為常見，并通過腺瘤-癌途徑演變成CRC，被認為是CRC重要的癌前病變[2]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是除外酒精、病毒、藥物及其他明確的肝損傷因素，以肝實質細胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化，最終發展成肝細胞癌[3]。隨著經濟發展、人們生活方式的改變，其發病率逐年上升，已成為許多國家慢性肝病的最常見原因，目前我國的患病率為29.2%[4]。NAFLD與代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的各個組分如血脂異常、腹型肥胖、高血壓和高血糖密切相關，被認為是MS的肝臟表現，有學者建議將NAFLD更名為代謝相關性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)[5]。

許多流行病學研究顯示，MS組分是結直腸腺瘤性息肉常見的病因，而作為MS的肝臟表現即NAFLD，多項研究也探討了NAFLD和結直腸腺瘤性息肉的相關性及機制。本文就這一問題作一綜述。

1 結直腸腺瘤性息肉與NAFLD的相關性

1.1 結直腸腺瘤性息肉人群中NALFD患病率升高 2010年Hwang等[6]首次闡述結直腸腺瘤性息肉與NAFLD的相關性，他們將2917例接受腸鏡檢查的受試者分為兩組，以超聲檢查作為NAFLD的診斷工具，發現腺瘤組NAFLD患病率(41.5%)顯著高于對照組(30.2%)，認為NAFLD是結直腸腺瘤的獨立危險因素。在Huang等[7]的一項回顧性研究中，1522例受試者進行了兩次腸鏡檢查，腺瘤組NAFLD患病率高于非腺瘤組(55.6% vs 38.8%，P<0.05)，多因素logistic回歸分析顯示，NAFLD是第一次腸鏡檢查陰性后腺瘤形成的獨立危險因素(OR=1.45, 95%CI: 1.07～1.98)，且NAFLD患者更有可能出現多發息肉，多發息肉多位于右半結腸。

1.2 NAFLD人群結直腸腺瘤性息肉患病率升高 Cho等[8]選取476例接受肝活檢及腸鏡篩查的受試者對NAFLD的組織學嚴重程度是否與結直腸腺瘤相關進行研究，其中379例經肝活檢證實為NAFLD，結果顯示NAFLD患者結直腸腺瘤患病率明顯高于對照組，同時他們將直徑≥10 mm、病理類型為高級別異型增生或具有絨毛狀組織學成分的腺瘤定義為更容易進展為CRC的高危腺瘤，發現高危腺瘤患者有更高級別的肝脂肪變(P=0.004)和肝纖維化(P=0.044)，提示NALFD患者肝臟病變程度與結直腸腺瘤的進展相關。Ze等[9]的研究提供了非肝臟活檢下判斷NAFLD嚴重程度與結直腸腺瘤相關性的方法，他們在實驗中引入脂肪肝指數(FLI)這一定義，通過4個變量計算FLI：BMI、腰圍、甘油三酯和γ-谷氨基轉移酶，結果顯示高脂肪肝指數組(FLI≥30)患結直腸腺瘤的概率及腺瘤數量顯著增加，提示FLI可作為預測結直腸腺瘤的有效指標。Kim等[10]的一項實驗回顧分析6332例受試者，利用NFS纖維化評分系統非侵入性的評估NAFLD患者纖維化程度，提示纖維化程度較高的NAFLD患者高危腺瘤和多腺瘤的風險明顯高于對照組。

然而，也有研究與上述結果不盡相同。Mahamid等[11]納入223例患者，其中123例活檢證實為NASH，結果表明NASH與腺瘤性息肉的發病率無明顯相關。Ahn等[12]對26 540例受試者行腸鏡及腹部超聲檢查，發現NAFLD患者中結直腸腺瘤發病率顯著升高(38.0% vs 28.9%，P<0.01)，在調整年齡、性別、BMI、血糖等混雜因素后，二者的關聯強度明顯下降(OR=1.10，95%CI：1.03～1.17，P=0.002)。

1.3 性別對結直腸腺瘤性息肉與NALFD相關性的影響 NAFLD與結直腸腺瘤性息肉的相關性在不同性別人群中可能存在差異，多數研究認為男性具有更高的相關性。Stadlmayr等[13]篩查結腸鏡檢查了1200例受試者，發現男性NAFLD患者結直腸腺瘤的患病率明顯高于女性。Chen等[14]對3686例受試者進行回顧性研究，結果顯示NAFLD與結直腸腺瘤性息肉的患病率相關，然而在分析不同性別群體時發現，男性仍存在顯著關聯(OR=1.53，P<0.05)，女性則不存在統計學意義(OR=0.44，P>0.05)。Li等[15]回顧性分析1089例NAFLD患者，通過腹部超聲確定控制衰減參數(CAP)值，顯示結直腸腺瘤組的CAP均值明顯高于對照組，且NAFLD和高CAP是男性結直腸腺瘤的顯著危險因素，而不是女性患者的危險因素。

2 NAFLD與結直腸腺瘤性息肉的相關機制

NAFLD與結直腸腺瘤相關性的病理生理機制尚不明確。目前主要基于以下幾方面：胰島素抵抗、慢性炎癥反應、脂肪細胞因子、腸道菌群紊亂。

2.1 胰島素抵抗 胰島素抵抗與NAFLD雙向相關，NAFLD患者存在胰島素抵抗狀態，胰島素抵抗導致胰島素水平升高[16]。胰島素樣生長因子(IGF)主要由肝細胞合成，其生物學效應受IGF特異性結合蛋白(IGF-binding proteins，IGFBP)調節。高胰島素血癥直接刺激過表達的胰島素受體，也可下調IGFBP，IGFBP濃度降低導致高濃度的游離IGF-1，增加IGF-1對IGF受體的生物利用度[17]。胰島素和IGF軸在細胞代謝和生長中發揮重要作用。胰島素作為一種生長因子，通過結合腸細胞過表達的胰島素受體激活一系列級聯反應，下游信號效應分子絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)是細胞周期的關鍵酶[18]，MAPK的激活刺激有絲分裂通路，導致腸細胞異常增殖從而促進結直腸腺瘤的發生發展。作為一種有絲分裂原，IGF-1具有自分泌、旁分泌和內分泌作用，通過激活MAPK、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等途徑介導細胞功能，如生長、增殖、凋亡、分化、細胞黏附和運動，促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、增加血管內皮生長因子的產生、維持細胞侵襲性，促進結直腸腺瘤的發生及腺瘤向癌的發展[19-20]。

2.2 慢性炎癥反應 炎性細胞因子可能在NAFLD誘導結直腸腺瘤的發生發展中發揮關鍵作用。NAFLD伴隨著慢性全身炎癥狀態，TNFα、IL-6、IL-8、活性氧(ROS)和血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-1等細胞因子在NAFLD患者中升高[21]，高水平的細胞因子導致組織損傷、基因突變及凋亡和增殖間的失衡，導致結直腸細胞異常增殖的環境。如結腸上皮細胞ROS的產生損傷Wnt/β-連環蛋白[22]和基底切除修復通路[23]，改變腸隱窩干細胞分化狀態和腸道穩態, 易于息肉的發生發展。IL-6激活下游轉錄激活因子3(STAT3)[24]，STAT3表達細胞周期中的調控因子影響結直腸腺瘤產生[25]，同時IL-6誘導腸上皮細胞血管內皮生長因子受體的表達，并產生自分泌/旁分泌反饋回路[26]，促進血管生成、細胞增殖、抑制結直腸腫瘤細胞凋亡。此外，在NAFLD患者中，脂肪細胞分泌單核細胞趨化蛋白-1，吸引巨噬細胞，引起局部炎癥，進一步引起其他炎癥細胞因子的釋放，造成腸道黏膜的炎癥損傷[27]。

2.3 脂肪細胞因子 脂聯素和瘦素是脂肪組織分泌的脂肪細胞因子，是參與NAFLD和結直腸腺瘤性息肉的重要介質，機制仍不完全清楚，研究結果也存在矛盾。目前普遍認為，NAFLD中脂聯素水平顯著降低，而瘦素水平顯著升高[28-29]，這可能與結腸直腸腺瘤的高風險相關。脂聯素通過激活腺苷單磷酸活化蛋白激酶、抑制PI3K、抑制糖原合成酶激酶3-β、抑制Janus激酶/信號傳導和轉錄通路激活因子(JAK/STAT)通路等多種途徑發揮腫瘤抑制作用[30]，因而NAFLD患者脂聯素水平降低增加結直腸腺瘤的發生風險；脂聯素還能直接抑制TNFα[31]，抑制腺瘤-癌軸進展。瘦素對結直腸腺瘤的促進作用可能是通過誘導多種信號通路的激活介導，如STAT3通路、MAPK途徑、PI3K途徑，這些信號通路參與瘦素對腺瘤的刺激作用，包括細胞增殖、凋亡、細胞遷移、血管生成[32]，其中PI3K途徑的激活起著核心作用[33]。

2.4 腸道菌群紊亂

目前對NAFLD及結直腸腺瘤性息肉患者腸道菌群組成檢測的實驗結果不盡相同，其機制如下。

2.4.1 腸道屏障機制 腸道菌群紊亂時，腸道上皮細胞間的緊密連接蛋白和閉合蛋白表達下降，腸道通透性增加，導致細菌易位，同時腸道菌群產生的代謝物包括酚類、乙醛和氨，以及促炎細菌成分如肽聚糖和脂多糖等進入肝臟，進一步導致NAFLD的發生[34]。同時，免疫系統通過識別腸道微生物相關分子模型激活細胞表面Toll樣受體2, 引起體內炎癥級聯反應[35]，導致結直腸細胞的損傷。

2.4.2 肝-膽汁酸-腸道菌群軸機制 膽汁酸在肝臟中合成，由腸道菌群產生的酶代謝，膽汁酸調節菌群的組成，菌群改變反過來影響膽汁酸代謝[36]。膽汁酸作為信號分子在代謝性疾病中扮演重要角色，并通過控制菌群生長、維持屏障完整性和調節免疫系統影響腸道微環境[37]。NALFD患者腸道微生態失調，需氧、促炎的腸桿菌屬、腸球菌屬和梭狀芽孢桿菌增加，多數研究[37]認為腸道菌群改變增加次級膽汁酸產生，導致膽汁酸在肝細胞和腸道黏膜細胞內滯留，誘發慢性炎癥；去氧膽酸(DCA)通過產生ROS增加氧化應激誘導DNA損傷，也可誘導表皮生長因子受體磷酸化增強致瘤性[38]，因而DCA介導的腸道失調在腺瘤-癌進展中起著關鍵作用。此外，腸道菌群通過作用于膽汁酸代謝抑制膽汁酸核受體信號通路，促進Wnt信號通路從而促進細胞增殖，膽汁酸核受體的缺失破壞腸道屏障完整性[39]。

2.5 性別在結直腸腺瘤性息肉與NALFD間的作用機制 目前，關于性別在兩者中的作用機制尚不明確。有研究[29]表明不同的脂肪沉積模式可能發揮關鍵作用。NAFLD患者中男性通常表現為內臟脂肪沉積和更高的腰圍值[40]，內臟脂肪沉積與胰島素抵抗和較高的IGF-I相關[41]，進而增加細胞增殖和減少細胞凋亡發揮作用；同時，內臟脂肪組織代謝活躍并產生脂肪細胞因子，導致促進腺瘤發生的微環境[42]。

3 結論

目前，大部分研究表明NAFLD與結直腸腺瘤息肉風險增加有關，提示NAFLD患者應進行腸鏡篩查以早期發現結直腸腫瘤。同時，部分研究認為兩者的相關性存在性別差異，提示臨床醫生對NAFLD患者按性別進行更精確的腸鏡篩查。當然，研究存在一定的局限性：首先，大部分研究為橫截面研究，很難推斷NAFLD與結直腸腺瘤性息肉的因果關系；其次，受試者多為本身有腸鏡檢查訴求者，可能并不代表平均風險的一般人群；再次，肝活檢由于其有創性較少被運用，很難準確評估NAFLD的嚴重程度，進而影響NAFLD嚴重程度與結直腸息肉相關性的分析。因此需要進一步的前瞻性研究來揭示NAFLD與結直腸腺瘤之間的相關性和機制。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：湯錦洪負責資料分析，撰寫論文，修改論文；王龍負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。