大體積宮頸癌單程與二程VMAT計劃的物理、生物等效劑量變化研究

吳偉偉，尹 慧，賴小云，羅紅櫻，李政歡

（1.贛州市腫瘤醫院放療中心，江西贛州 341000；2.中山大學第三附屬醫院放射治療科，廣州 510630）

0 引言

宮頸癌是我國常見的婦科惡性腫瘤[1]，局部晚期宮頸癌患者的標準治療模式是外照射同步加上以順鉑為基礎的化療，繼之近距離后裝治療[2]。容積旋轉調強放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技術已經廣泛應用于宮頸癌治療[3]，大體積宮頸癌放療采用VMAT技術能提高靶區劑量適形度，降低直腸、膀胱和小腸等危及器官受照劑量[4-5]。然而大體積宮頸癌的放療周期較長，靶區相對復雜，膀胱、腸管等充盈性難以保持一致，放療中大體積腫瘤明顯縮小[6]，以上因素可能使靶區和危及器官發生偏移，從而造成腫瘤區域“漏照”，而臨近危及器官區域“過照”，甚至造成局部腫瘤未控和晚期毒性反應增加。在放療計劃中，相較于物理劑量，生物等效劑量更能反映靶區和危及器官受照后的放射生物效應，然而關于宮頸癌的二程放療生物劑量學特征鮮有報道。本研究旨在分析大體積宮頸癌根治性VMAT過程中靶區、危及器官體積變化，探討上述因素對靶區和危及器官受照劑量的影響，分析單程與二程VMAT計劃的物理、生物等效劑量變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取贛州市腫瘤醫院25例未手術的宮頸癌患者，年齡34～75歲，中位年齡55歲。納入標準：（1）病理為宮頸鱗癌或腺癌；（2）國際婦產科聯盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期為Ⅲ～ⅣA期初收治患者；（3）宮頸原發腫物體積大于80 cm3；（4）確診盆腔淋巴結轉移；（5）既往無放、化療史，也無放、化療禁忌證。排除標準：（1）不能完整完成放療或者無法嚴格按照本研究的要求（如憋尿和排空直腸等）來實施放療的患者；（2）合并其他第二原發惡性腫瘤并且沒有治愈；（3）合并其他心、肝、肺等嚴重基礎疾病。

1.2 CT模擬定位

定位前1 h排空膀胱后飲500 mL的溫開水，憋尿1 h后使用Philips 16排大孔徑螺旋CT機行初次定位CT掃描，采取真空墊頭先進仰臥位體位固定，陰道放標記物。CT掃描范圍從橫隔至坐骨結節下5.0 cm，掃描層厚為0.5 cm，圖像以DICOM格式傳輸至Eclipse 13.6計劃系統。

1.3 靶區勾畫

資深放療醫生依照放射腫瘤學聯盟（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）要求勾畫靶區與危及器官[7]，腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）為影像學上所見的原發腫瘤區域，GTV外擴6 mm形成PGTV。GTVnd為CT上可疑陽性淋巴結，GTVnd外擴6 mm并避開腸管形成PGTVnd。臨床靶區（clinical target volume，CTV）包括宮頸病變、宮頸、宮體、陰道、卵巢、宮旁組織、髂總、髂內、髂外、閉孔、骶前淋巴引流區。盆腔放療上界為髂血管分叉處，下界根據宮頸病變侵犯陰道的程度而定，要求包括最少達病變下3 cm，前界為骶骨前緣1.5 cm，后界為骶骨邊緣。對影像考慮髂總淋巴結轉移及腹膜后淋巴結轉移的患者進行延伸靶區勾畫，上界至少在靜脈平面或腫大淋巴結上界上2～3 cm，單獨勾畫左右宮旁組織來對宮旁加量放療，CTV四周外放6 mm，上下外放10 mm形成PCTV。PCTV及其上下2 cm范圍內勾畫腸道（小腸和結腸）、膀胱、直腸和股骨頭。

1.4 計劃設計

在Eclipse 13.6計劃系統中采用共面雙弧VMAT計劃，角度為逆時針從179.9°至180.1°，再順時針到179.9°。采用6 MV X射線，PCTV、PGTV處方劑量分別為45和50 Gy（25次），PGTVnd處方劑量為60 Gy（28次），要求處方劑量包含95%的靶區體積，GTV內無明顯冷點，計劃靶區（planning target volume，PTV）外無熱點。危及器官劑量的限定要求：膀胱V45<50%、D2cc（2 cm3危及器官受到的照射劑量，以此類推）<52 Gy；直腸V45<50%、D2cc<52 Gy；腸道V45<200 cm3、D2cc<52 Gy。物理師將計劃設計完成后經主管醫師審核通過，經劑量驗證和體位復核無誤后將計劃傳輸至Varian Clinac IX SN5777（60對多葉準直器）加速器實施放療。

1.5 放療實施與錐形束CT（cone beam CT，CBCT）體位驗證

首次放療前采用CBCT進行體位驗證，選用125 kV、80 mA、25 MHz/幀、半扇形掃描方式。采用骨匹配方式，體位驗證在誤差范圍內可實施放療，放療中每周（第1、6、11、16、21、26次放療時）進行一次CBCT掃描，并在CBCT上與計劃CT配準融合時勾畫靶區和危及器官，監測靶區和危及器官體積變化情況。

1.6 VMAT計劃移植與二程計劃設計

初始VMAT計劃定義為Plan1，執行15次放療后，再次進行定位CT掃描，掃描參數與首次一致。將二程CT圖像傳輸至Eclipse 13.6計劃系統，在計劃系統中將初始CT圖像與二程CT圖像進行骨性配準，2次CT圖像融合中勾畫靶區與危及器官，并將Plan1移植到二程CT圖像中，然后進行劑量計算，將移植計劃定義為Plan2。在二程CT圖像上勾畫新的結果并進行新的計劃設計，優化目標函數和靶區劑量歸一均與初始計劃相同，形成VMAT修正計劃（Plan3），Plan3計劃經過醫師審核通過后，用來完成后續的放療。為了便于劑量學比較，將以上3組處方劑量均設置為PCTV 45 Gy（25次）、PGTV 50 Gy（25次）、PGTVnd 53.57 Gy（25次）。靶區物理劑量比較參數：近似最大劑量（D2），平均劑量（Dmean），95%體積所受劑量（D95）和適形性指數（conformity index，CI）；靶區生物等效劑量比較參數：近似最大生物等效劑量（e D2），平均劑量（e Dmean），95%體積所受劑量（e D95）和適形性指數（eCI）；危及器官物理劑量比較參數：D2和Dmean；危及器官生物等效劑量比較參數：e D2和e Dmean。

1.7 生物等效劑量轉換

在計劃系統中分別導出3個計劃的靶區和危及器官的劑量體積直方圖（dose volume histograms，DVH）文件，根據靶區與危及器官的α/β值（殺滅線性和平方項細胞相等時的劑量）和線性二次模型，采用MATLAB編寫程序將計劃中所有體素點的物理劑量轉換成生物等效劑量，其中靶區、膀胱、腸道和直腸的α/β值分別為10、1、5和5[8]。線性二次模型公式為BED=Nd（1+），式中，BED為生物等效劑量；N為放療次數；d為每次放療劑量（Gy）；α/β根據體素點器官屬性選擇相應的值。將物理劑量D根據公式：EQD2×（式中，EQD2為生物等效劑量）轉換得到各體素點的生物等效劑量，并統計分析靶區和危及器官的生物等效劑量體積信息。

1.8 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行數據處理分析，宮頸癌患者的物理特征和劑量特征用±s表示。物理特征組間比較采用單因素方差分析，劑量采用配對樣本t檢驗分析，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 利用CBCT測量靶區與危及器官每周的體積變化

GTV、GTVnd、直腸和膀胱的放療前體積分別為（144.50±78.18）、（11.03±8.89）、（58.16±8.90）、（363.00±129.00）cm3。放療中的GTV和GTVnd均退縮明顯，GTV 5周共退縮65.41%，平均每周退縮13.08%，差異具有統計學意義（P=0.000）；GTVnd 5周共退縮42.78%，平均每周退縮8.56%，差異具有統計學意義（P=0.000）。直腸和膀胱體積在放療期間變化不大，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。圖1、2分別為1例宮頸癌患者3組計劃橫斷面靶區與危及器官的分布情況以及對應3組計劃的DVH比較圖。

表1 25例宮頸癌患者VMAT過程中靶區和危及器官的體積退縮率

圖1 1例宮頸癌患者3組VMAT計劃的橫斷面靶區與危及器官分布圖

圖2 1例宮頸癌患者3組VMAT計劃的DVH比較圖

2.2 靶區在VMAT計劃中的物理劑量和生物等效劑量的變化

Plan2相比初始計劃Plan1，PGTV的Dmean和e Dmean的均值均略有增大，Plan3相比Plan2，PGTV的Dmean和e Dmean的均值均有所降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。對比Plan1，Plan2 PGTVnd的D95和e D95的均值分別降低了2.26%、2.66%，差異具有統計學意義（t=2.216、2.176，P＜0.05）；對比Plan2，Plan3 PGTVnd的D95和e D95的均值分別提高了2.63%、3.08%，差異具有統計學意義（t=-3.065、-3.060，P＜0.05）。在靶區PCTV的組間配對比較中，Dmean和e Dmean的比較結果與PGTV相似，Plan1、Plan2、Plan3中PCTV的CI和eCI的均值分別為1.095、1.172、1.103和1.049、1.125、1.117，差異具有統計學意義（P均＜0.05），說明修正計劃可以提高靶區PCTV的適形度。詳見表2。

表2 25例宮頸癌患者不同治療計劃靶區物理劑量和生物等效劑量變化

2.3 危及器官在VMAT計劃中的物理劑量與生物等效劑量變化

在危及器官劑量比較方面，相比Plan1，Plan2中腸道的D2和e D2的均值分別增加了7.21%、9.39%，差異具有統計學意義（t=-6.430、-6.394，P＜0.001）；相比Plan2，Plan3中腸道的D2和e D2的均值分別降低了5.23%、6.85%，差異具有統計學意義（t=7.126、7.051，P＜0.001）。相比Plan1，Plan2中膀胱的Dmean和e Dmean的均值分別增加了6.11%、9.26%，差異具有統計學意義（t=-3.664、-3.124，P＜0.05）；相比Plan2，Plan3中膀胱的Dmean和e Dmean的均值分別降低了4.79%、8.23%，差異具有統計學意義（t=4.502、4.324，P=0.001）。相比Plan1，Plan2中直腸的D2、Dmean、e D2和e Dmean的均值分別增加了5.21%、4.02%、6.80%和5.14%，差異具有統計學意義（t=-2.898、-2.279、-2.941和-2.944，P＜0.05）；而相比Plan2，Plan3中直腸的D2、Dmean、e D2和e Dmean的均值分別降低了5.29%、2.94%、6.80%、3.74%，差異具有統計學意義（t=3.522、4.093、3.585、4.077，P＜0.05）。Plan1、Plan2和Plan3的股骨頭的劑量差異不明顯，并無統計學差異（P＞0.05）。詳見表3。

表3 25例宮頸癌患者不同治療計劃危及器官物理劑量與生物等效劑量變化單位：Gy

3 討論

近年來，VMAT廣泛應用于宮頸癌的治療中，不僅能精準提高靶區的受照劑量，而且可以顯著降低臨近危及器官的受照劑量，減輕宮頸癌患者的晚期毒性反應。相較于常規調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技術，VMAT具有適形度更高、治療速度更快的特點[9]。宮頸癌對射線較為敏感，宮頸腫物往往出現較大幅度的退縮，膀胱和直腸的充盈難以保持一致，這些因素都直接影響到VMAT精度。如何準確評估宮頸癌二程VMAT中腫瘤控制和危及器官放療損傷情況一直是臨床放療所面臨的難題。

本研究針對大體積宮頸癌患者行每周CBCT掃描，實現對放療過程中解剖結構的動態監測。CBCT圖像相比于常規CT圖像有空間分辨力差等缺點，但其作為加速器機載影像系統能方便、精確地獲取患者的三維影像，從而實現患者放療過程中放療位置和腫瘤等結構的監測，如丁嘉佩等[10]采用CBCT實現對根治性宮頸癌放療患者靶區運動度的評估。Beadle等[11]發現放療前、放療后宮頸腫物平均體積由97 cm3縮小至31.9 cm3。Chen等[12]采用CBCT觀察宮頸原發腫物GTV-T體積由79.62 cm3縮小至外照射結束時的20.86 cm3。這些結果均與本研究結果相似。本研究放療至第3周GTV退縮體積最大（46.77%），此時應及時修正放療計劃。Utena等[13]對宮頸癌患者采集CBCT圖像分析放療效果發現腫瘤退縮明顯，應當重新設計放療計劃。Rigaud等[14]研究采用CBCT分析認為在放療過程中膀胱體積將逐漸縮小，與本研究結果相同。可能由于膀胱局部出現放療副反應，使得患者憋尿能力下降[15]，在評估宮頸癌患者膀胱受照劑量時應給予重點關注。

本研究大體積宮頸癌患者放療過程中，原發腫物出現較大幅度的退縮，放療15次后退縮了46.77%，移植計劃Plan2相較于Plan1，PGTV物理劑量D95和生物等效劑量e D95均值沒有顯著差異，而物理劑量中的Dmean和生物等效劑量中的e Dmean均略有增加，而修正計劃Plan3中物理劑量中的Dmean和生物等效劑量中的e Dmean分別相較于Plan2顯著降低，可能與腫物退縮造成計劃優化復雜性降低有關。針對局部轉移淋巴結PGTVnd，Plan2相較于Plan1中物理劑量D95和生物等效劑量e D95均出現顯著下降，提示淋巴結高劑量區覆蓋不足，存在漏照風險。Bondar等[16]研究也提示需要充分重視宮頸癌患者淋巴結的位移所致的劑量漏照。而修正計劃Plan3從物理劑量和生物等效劑量方面均可以提高淋巴結高劑量區覆蓋面積，提高靶區劑量。大體積宮頸癌患者隨著放療的進行，PTV的物理劑量適形度和生物等效劑量適形度降低，修正計劃Plan3能夠提高PTV的物理劑量適形度和生物等效劑量適形度，因此大體積宮頸癌患者放療過程中采用二程VMAT在物理劑量學和生物等效劑量學方面均能顯著提高靶區劑量。

大體積宮頸癌患者放療過程中，GTV退縮明顯，使得鄰近腫物的直腸、膀胱和腸道等器官也將有較大位移。由于直腸在空間上緊臨PGTV，GTV退縮使直腸可能會更多地被卷入到高劑量區域，從而造成本研究結果中Plan2直腸的物理劑量學參數D2和Dmean均較Plan1有所增大，在生物等效劑量中，e D2要大于對應物理劑量，e Dmean要小于對應物理劑量；而修正計劃Plan3可以使得直腸的物理劑量D2、Dmean和生物等效劑量參數e D2、e Dmean均降低，可以更好地保護直腸。Kerkhof等[17]的研究也得出二程計劃中直腸最大劑量Dmax和平均劑量Dmean較首次計劃均要降低。本研究顯示，Plan2中膀胱受照劑量較Plan1有明顯增大，究其原因與其膀胱體積縮小有關。Tyagi等[18]對宮頸癌患者的膀胱劑量進行研究時也認為膀胱體積縮小將導致其受照劑量增大，因此放療過程中宮頸癌患者保持膀胱充盈一致性是非常重要的。而Plan3中膀胱受照劑量較Plan2明顯降低，是由于PGTV與膀胱重疊區域體積縮小所致。

針對宮頸癌VMAT局部推量放療，用生物等效劑量分析療效得到廣泛認可[19]，相較于物理劑量，生物等效劑量對腫瘤控制率和正常組織并發癥概率的預測與臨床實際結果更為接近[20-21]。本研究發現對于單次劑量在2 Gy的靶區PGTV，其生物等效劑量與物理劑量基本相近，而PGTVnd分次劑量大于2 Gy時，生物等效劑量也會高于物理劑量，要特別注意淋巴結周圍的腸道等危及器官的高劑量區；而對于靶區PCTV和大部分危及器官的分次劑量往往會低于2 Gy，這些危及器官的生物等效劑量會低于對應物理劑量，比如本研究中膀胱和腸道的e Dmean均小于Dmean至少10%，Sukhikh等[22]針對局部晚期宮頸癌計劃的比較也得出類似結論。需要指出的是，在大體積宮頸癌放療中二程放療較單程放療具有一定的劑量學優勢，良好的劑量分布能有效提高臨床治療效果。陰俊等[23]對宮頸癌的自適應放療研究認為二程放療與單程放療相比3 a總生存率（overall survival，OS）和無進展生存率（progress free survival，PFS）無明顯差異，但二程放療可以降低直腸、膀胱的受照劑量，降低患者治療期間急性腹瀉的發生率，戚瑞虹等[24]的研究也得出相同結論，但更長時間的OS和PFS是否獲益還需要進一步的臨床研究。

本研究的不足之處在于樣本量較少，存在一定的局限性，在未來研究中將收集更多病例數據進行進一步驗證。另外，本研究中采用線性二次模型將物理劑量轉換成生物等效劑量，其他轉換模型或者不同危及器官的α/β取值可能導致生物等效劑量與本研究略有不同。

綜上所述，大體積宮頸癌VMAT期間，宮頸原發腫瘤和轉移淋巴結都會產生較大幅度的退縮，二程放療較單程放療更具物理劑量和生物等效劑量優勢，能顯著提高靶區受照劑量并且降低危及器官的受照劑量。