慢加急性肝衰竭的發病機制和治療進展

尚大寶， 項曉剛

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 感染科， 上海 200025

肝硬化患者一旦出現腹水、肝性腦病、黃疸、靜脈曲張破裂出血，即進入了肝硬化失代償。而慢加急性肝衰竭(ACLF)與肝功能的急劇惡化有關，往往造成肝衰竭、肝外多器官衰竭與高短期死亡率。ACLF病情兇險，發病機制目前尚不明確，除肝移植外，尚無有效的治療措施。目前全球各地區對ACLF的定義主要來自于亞太肝病學會(Asian Pacific Association for the Study of Liver, APASL)、北美終末期肝病研究聯盟(North American Consortium for the Study of End-stage Liver Failure, NACSELD)、歐洲肝病學會(European Association for the Study of the Liver, EASL)、世界胃腸病學組織(World Gastroenterology Organization, WGO)以及中華醫學會(Chinese Medical Association，CMA)，這些定義雖然針對同一個疾病，但由于地域，引起該疾病的病因、誘因等不同，其臨床特點和發病機制不盡相同，對該疾病的治療和管理帶來極大挑戰。

1 ACLF的定義

ACLF的概念在1995年第一次被提出，用來描述急性和慢性肝損傷同時發生的情況。2006年中華醫學會感染病學分會與肝病學分會最早對ACLF的定義為“在慢性肝病基礎上出現的急性肝功能失代償”[1]。2009年APASL的ACLF協作組首次發表其專家共識，定義ACLF為：無論有或無慢性肝病基礎的患者，出現急性肝功能惡化，表現為黃疸(TBil≥5 mg/dl)和凝血功能障礙[國際標準化比值(INR)≥1.5或凝血酶原活動度<40%]，并于4周內出現腹水和/或肝性腦病。2013年EASL的一項包含8個歐洲國家的前瞻性多中心大規模研究(CANONIC)[2]結果，將ACLF定義為一種肝硬化的急性失代償，與器官衰竭和短期高死亡率(28 d死亡率≥15%)相關的疾病。根據發生器官衰竭的數目，將其分為3個不同的等級(ACLF 1級、2級、3級)，其28 d和90 d死亡率分別為22%、32%、76%和40%、52%、79%[2]。2014年，NACSELD在肝硬化失代償感染住院患者中定義感染相關的ACLF為“存在兩個或多個器官衰竭(標準為存在休克、Ⅲ或Ⅳ級肝性腦病、使用血液透析或機械通氣)，短期死亡率顯著升高”[3]。同年，APASL專家共識更新了ACLF短期(28 d)具有高死亡率的特點。

比較發現，APASL專家共識強調了慢性肝病基礎不局限于明確肝硬化，側重肝衰竭，可以早期診斷ACLF以便于干預疾病進程，對早期死亡率敏感但是特異性差；歐美標準強調有明確肝硬化基礎和多器官衰竭，側重點并非肝衰竭，對ACLF的確診可能會為時已晚，無法影響疾病的預后。基于這些定義的分歧，WGO于2014年提出一個新的共識，定義“ACLF是一種在伴或不伴肝硬化基礎的慢性肝病患者中出現的綜合征，其特征是肝臟急性失代償導致的肝衰竭(黃疸和INR延長)，單個或多個肝外臟器衰竭，致使患者3個月內死亡率增加”，并將ACLF分為3型：A型，ACLF-無肝硬化型；B型，ACLF-代償期肝硬化型；C型，ACLF-失代償肝硬化型。

因為HBV相關ACLF(HBV-ACLF)的臨床特點不同于西方國家酒精相關ACLF，2018年，在我國開展了一項包含13個肝病中心在內的1322例乙型肝炎肝硬化急性失代償或慢性乙型肝炎急性損傷的住院患者研究，建立了中國的HBV-ACLF定義(Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B，COSSH)，指出：無論是否存在肝硬化，當慢性乙型肝炎患者TBil≥12 mg/dl 及INR≥1.5均應被診斷為ACLF[4]。此標準完善了歐美關于HBV-ACLF的診斷，使更多的患者可能早期接受重癥監護室治療以減輕其短期死亡率，并且預測短期死亡率的評分也優于其他定義。

2 ACLF的發病機制

ACLF的發病機制復雜，目前尚未完全闡明，其臨床特點和病理生理可以借助嚴重膿毒癥患者的分類——PIRO框架加以闡述(Predisposition、Injury、Response、Organ failure)[5]。

2.1 易患體質 APASL、EASL、NACSELD、WGO、CMA五大定義納入ACLF人群診斷的標準存在差異，分別為無肝硬化基礎的慢性肝病與代償性肝硬化、代償期與失代償期肝硬化、感染相關的失代償肝硬化、有無肝硬化基礎的慢性肝病與代償期或失代償期肝硬化、不同的慢性肝病基礎?？梢夾CLF人群有細菌感染和其他并發癥的高發風險。

2.2 誘發因素 ACLF的誘發因素在東西方存在很大差異，根據其發生部位可分為肝內因素和肝外因素。肝內因素最常見為慢性HBV再激活、急性HAV或HEV感染、肝毒性藥物、缺血性肝炎、酒精中毒等；肝外因素最常見為細菌感染、上消化道出血和手術。雖然歐洲CANONIC研究證明細菌感染是最常見的誘因，但卻有近40%的患者不存在誘發因素。Shi等[6]學者的研究表明：在臨床表現和預后方面，肝內因素所致的ACLF與肝外因素所致的ACLF有明顯的區別。此外，ACLF的誘因并不會影響患者的預后，疾病進展和衰竭器官數量才是影響患者預后的關鍵因素[2]。

2.3 炎癥反應 肝臟在急性損傷的情況下，出現肝功能失代償，表現為腹水、肝性腦病、凝血功能障礙和高膽紅素血癥?；颊吒喂δ苷系K，合成各類非特異性抗感染蛋白能力下降，導致細菌感染風險增加，如腸道菌群移位造成的自發性細菌性腹膜炎、泌尿道感染(urinary tract infection，UTI)、肺炎、皮膚和軟組織感染等，使患者血液循環中的病原相關模式分子(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)大量存在；另外損傷壞死的肝細胞也會釋放大量的損傷相關模式分子(damage-associated molecular patterns, DAMPs)進入血液循環。體內固有免疫細胞的模式識別受體會特異識別PAMPs，釋放大量的細胞因子如IL-6、IL-8、IL-10、IFNγ等，產生細胞因子風暴，導致系統性炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[7]。 CANONIC研究表明發生ACLF的患者體內白細胞和急性反應期蛋白水平更高[2]；Clària等[8]研究也表明，ACLF患者比非ACLF患者有著更高的炎癥相關細胞因子和全身氧化應激標志物，SIRS是肝硬化患者發生ACLF的主要驅動因素?？梢姡^度炎癥反應在促進ACLF的病程進展中起著關鍵的作用。

2.4 器官衰竭 盡管ACLF的發病機制目前仍不明確，但肝實質細胞在早期階段的損傷和死亡在ACLF病程進展中起著重要作用[9]。PAMPs和DAMPs誘發的SIRS和氧化應激，引起免疫介導的組織損傷，進而導致單個或多個器官的損傷，致使ACLF病程進展為多器官功能衰竭，并最終導致患者死亡[10]。

3 ACLF的治療管理

3.1 一般誘因治療

目前暫無針對ACLF的特異性治療手段，其主要治療原則仍為早期識別治療誘發因素，并提供支持治療[11]。對存在誘因的患者(如HBV再激活、細菌感染、消化道靜脈曲張破裂出血、酒精中毒、藥物中毒等)，早期識別誘因并積極對癥治療是至關重要的。但仍有40%的ACLF患者發病是不存在誘因的，這類患者的管理主要以對癥支持治療為主。

3.1.1 HBV再激活 根據2019年APASL的ACLF專家共識[12]，依據HBV DNA水平(>105拷貝/ml或>2×104IU/ml)，核苷或者核苷酸類似物應立即應用于HBV-ACLF患者中。有效的一線抗病毒藥物包括替諾福韋、丙酚替諾福韋或恩替卡韋(ETV)。研究[13]表明，使用ETV治療與不使用ETV治療的HBV-ACLF患者，ETV組可以有效阻止肝衰竭病程進展，改善MELD評分，明顯增加患者的30 d和90 d生存率(72.58%和61.29% vs 53.23%和45.97%)。

3.1.2 細菌或真菌感染 ACLF的病程中多數伴隨細菌感染，這是最常見的誘因，ACLF患者病程進展往往也會增加細菌感染的風險，而患者一旦發生細菌感染，則預示著臨床預后更差，死亡率更高。Fernández等[14]研究發現，在診斷ACLF時，有1/3的患者已經發生細菌感染，而在接下來的4周內，剩下的患者中也有一半會發生細菌感染，而發生細菌感染的ACLF患者死亡率明顯高于未發生感染的患者。所以，在ACLF患者的管理中，應盡早識別患者是否存在感染，包括采用傳統的診斷感染的方法，如體液培養、肺部影像學檢查、腹水穿刺培養等,以及感染血清替代指標的監測，一旦發現疑似或確診感染，應立即啟動抗感染治療，并且給予足量經驗性的抗生素來預防或控制細菌感染對患者至關重要[14]。而抗感染藥物的選擇依賴于感染部位的細菌培養以及當地的細菌感染譜所決定。

3.1.3 酒精性肝炎 目前，糖皮質激素仍然是治療酒精性肝炎的一線用藥，但據Thursz等[15]進行的隨機對照試驗(RCT)研究(n=1103)表明，使用潑尼松龍治療酒精性肝炎患者雖然改善了28 d死亡率，但卻無顯著性差異，而患者的90 d和1年預后并未改善。Sersté等[16]進一步研究也發現，酒精性肝炎患者對糖皮質激素的反應性越小，患者發生感染的概率就越大，而患者一旦發生感染，將極有可能進展為酒精性肝病相關慢加急性肝衰竭(ALD-ACLF)，死亡率大大增加。因此，對ALD-ACLF患者，早期使用糖皮質激素雖可以緩解病情加重，但需注意長期使用激素會加重細菌感染，增加疾病嚴重程度。故在臨床實踐中，需要根據病例具體情況來平衡使用激素的風險與收益。

3.2 對癥支持治療

3.2.1 體外肝臟支持系統(extracorporeal liver support systems，ECLS) 當前研究仍然缺乏ECLS能有效治療ACLF的證據，但基于白蛋白透析的原理，ECLS可以移除親水性的或與白蛋白結合的毒素，緩解肝臟或者肝外臟器損傷，為潛在的肝移植患者提供過渡性的治療選擇。對當前ECLS的幾項主要研究總結詳見表1。目前研究應用最多的兩種人造ECLS分別是分子吸附再循環系統(molecular adsorbent recirculating system，MARS)與部分血漿分離吸附系統(fractionated plasma separation and adsorption, FPSA, Prometheus)。Baares等[19]進行的一項多中心RELIEF研究(n=189)發現，ACLF患者隨機接受MARS治療或標準治療(SMT)的28 d非肝移植的生存率無明顯變化(60.7% vs 58.9%，P=0.79)，然而接受MARS治療的患者肝性腦病評分有所改善。Kribben等[18]的HELIOS研究(n=143)同樣發現患者使用ECLS與標準醫學治療相比，并未改善28 d與90 d的生存率。Shen等[21]評價了包含1682例ACLF患者的Meta分析顯示，肝支持治療可使ACLF患者的短期死亡率(1個月和3個月)降低30%，對于降低中期與遠期死亡率尚無定論。最近，Yao等[20]在HBV-ACLF患者中比較了血漿置換(plasma exchange，PE)和序貫半量PE聯合雙重血漿分子吸附系統(double plasma molecular adsorption system, DPMAS)的治療效果，研究提示與單純PE相比，序貫半量PE聯合DPAMS能更好地降低膽紅素，在中晚期患者中提高28 d生存率?？紤]各研究中ACLF的定義不同與患者的異質性，難以有效評估肝支持治療對ACLF是否有效，因此需要在統一ACLF定義的前提下進行大規模多中心隨機對照臨床研究，真實評估肝臟支持治療能否提高患者的生存率。

3.2.2 血管活性藥物的應用 急性腎損傷是西方國家ACLF研究中報道較多的肝外器官損傷[2]，其中1型肝腎綜合征是ACLF患者并發腎損傷最危險的腎臟衰竭類型。對于急性腎損傷的患者，早期的干預管理包括停用利尿劑與血管容量擴充(白蛋白的使用)。Piano等[22]的一項回顧性研究(n=298)發現，ACLF的疾病分級是患者對白蛋白與特利加壓素治療有反應的決定性因素，患者器官衰竭的數量越多，腎臟對血管收縮藥物治療的反應也就越差。而對于持續性休克的患者，去甲腎上腺素是一線治療的血管收縮藥。

3.3 肝移植治療 肝移植是最有效也是提高患者生存率的根本方法。但是，由于供體緊缺、費用昂貴、ACLF患者因病情嚴重而常被從移植列表上除名等原因，導致肝移植治療無法廣泛應用。Thuluvath等[23]評估了19 000多例30 d內接受肝移植治療的患者，表明了器官衰竭數量是肝移植后生存率的獨立預測因素，但其生存率的最大差異也僅為9%，同時證明了即使存在3個或更多器官衰竭，肝移植也是可行的，并有著極好的預后；Sundaram等[24]最近的研究也證明，即使是ACLF-3級的患者，肝移植也會顯著增加他們的存活率，特別是入選肝移植列表30 d內進行移植的患者?；诟我浦哺纳苹颊哳A后的積極意義，ACLF應該盡早行肝移植評估。

3.4 干細胞治療 過去十余年間，大量的研究發現：菌群移位和過度的系統性炎癥反應在肝硬化與ACLF病程的進展中發揮著重要作用[2]。因此，針對抑制炎癥反應、菌群移位的治療也許能夠阻止ACLF的疾病進展。Lin等[25]的一項RCT研究結果提示：骨髓來源的間充質干細胞治療對ACLF患者是安全有效的，并且能夠改善肝功能指標和減少感染發生的風險，顯著提高24周內的生存率。但目前干細胞治療ACLF都是小樣本的研究，未來仍需要大規模臨床數據加以驗證其療效收益并探索其機制。

3.5 干細胞動員劑 基于干細胞治療的有效性，近年來，干細胞動員劑也被嘗試用于治療ACLF。粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)是臨床常見的干細胞動員劑，G-CSF能夠動員骨髓來源的干細胞，促進肝臟再生。據Garg等[9]的研究表明，使用G-CSF治療60 d后，ACLF患者能夠明顯改善Child-Pugh評分、MELD評分、SOFA評分，減少敗血癥、肝性腦病、肝腎綜合征以及多器官衰竭的發生率，提高患者生存率。對于HBV-ACLF，最近的研究[26]發現G-CSF能夠誘導CD34+細胞動員，改善患者肝功能并降低90 d死亡率，預防腎臟衰竭與低鈉血癥。但是作者在ACLF小鼠模型中使用G-CSF卻未發現有益的結果[27]，提示干細胞動員劑G-CSF用于ACLF的治療仍需保持謹慎，需要進一步開展入組嚴格的臨床研究以及相應的機制研究以進一步明確。

3.6 細胞因子治療 IL-22是由免疫細胞產生的一種細胞因子，能夠促進肝細胞再生修復[28]。2019年，來自梅奧醫學中心Shah等學者的一項關于IL-22治療重癥酒精相關肝炎患者的RCT研究[29]已證明，外源性的IL-22能夠改善患者的Lille評分與MELD評分，降低患者的炎癥反應，促進患者肝細胞再生。近期，作者的研究[27]發現，ACLF患者肝細胞再生能力明顯減弱，同時肝內抑制再生的通路被強化，在ACLF小鼠模型中，使用外源性的IL-22進行干預，證實通過調控肝再生平衡，促進肝再生可以顯著降低ACLF模型小鼠的死亡率，同時發現IL-22可以促進肝臟分泌非特異性抗細菌蛋白抑制細菌感染。這些研究結果提示細胞因子IL-22有望成為治療ACLF的重要新方案，值得進一步開展相關臨床研究以探索IL-22在治療ACLF中的療效和安全性。

4 小結和展望

總之，ACLF是以急性失代償、器官衰竭、短期高死亡率為臨床特點的一類肝臟疾病，早期的診斷識別對阻斷疾病進展、降低短期死亡率至關重要。積極的支持治療和肝臟移植仍然是目前的主要治療方案，阻斷ACLF病程進展仍是治療的關鍵。針對ACLF的定義和診斷標準，亟需在東西方達成一致的共識標準，以評估患者病情程度，并啟動標準化的治療方案。針對疾病的發病機制尚需開展更深入的研究，干細胞和細胞因子有望成為未來治療ACLF的重要新策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：尚大寶參與文獻檢索和論文撰寫；項曉剛參與課題思路的確定和論文修改。