丹參聯合硫酸鎂治療胎兒生長受限的Meta分析

蘭秋麗，傅曉冬

(1.四川省婦幼保健院，四川 成都 610045;2.西南醫科大學附屬醫院)

胎兒生長受限(fetal growth restriction，FGR)是指受母體、胎兒、胎盤等病理因素影響，胎兒應有的生長潛力受損，多表現為胎兒超聲估測體重或腹圍低于相應胎齡第10百分位[1-2]。目前缺乏有效治療，因丹參注射液可擴張血管、降低血液黏滯度、提高攜氧能力，達到改善胎盤微循環及胎盤吸收轉運功能，臨床上將其作為治療胎兒生長受限的輔助藥物[3-4]；而硫酸鎂被證實能改善胎盤血流灌注[5]，減輕胎盤老化，促進物質轉運的作用；研究表明聯用丹參及硫酸鎂對治療FGR有效。本文將為數不多的臨床研究進行Meta分析，為臨床運用丹參聯合硫酸鎂治療FGR提供循證依據。

1 對象與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索從建庫～2019年7月的萬方數據庫、SinoMed、CNKI、VIP、Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science等數據庫。檢索詞包括“胎兒生長受限” “胎兒生長緩慢”“丹參”“硫酸鎂”“fetal growth restriction”“FGR” “fetal growth retardation”“magnesium sulfate”“sulfate”“magnesium”“Danshen” “salvia miltiorrhiza”。

納入標準：(1)研究類型：上述數據庫中收錄的隨機對照或半隨機對照試驗，無論是否采用盲法；(2)研究對象：確診為FGR的患者；(3)干預措施：對照組給予常規治療；觀察組在對照組基礎上加用丹參聯合硫酸鎂；(4)結局指標：總有效率、新生兒體質量、宮高增加量、腹圍增加量、體重增加量、雙頂徑增加量、股骨長增加量、臍血流S/D值。排除標準：重復發表；失訪或者退出；其他妊娠綜合征及并發癥。

1.2數據的篩選及提取 由2名研究員篩選文獻，提取內容包括發表時間、第一作者、樣本量、干預措施、劑量及療程、結局指標以及試驗方案中隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結局數據的完整性、有無選擇性發表等其他偏倚來源。

1.3納入文獻質量評價 按Cochrane系統評價員手冊(5.1.0版)對納入文獻進行質量評價，以“高風險”“不清楚”“低風險”3個等級評價，包括:(1)隨機序列的產生；(2)分配隱藏；(3)盲法；(4)有無失訪或退出；(5)選擇性報道情況；(6)有無其他偏倚來源。

1.4統計學方法 采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析，以風險比95 %的可信區間表示治療總有效率的效應量，采用Q檢驗進行異質性檢驗，以均數差95 %的可信區間表示其余結局指標效應量, 采用I2值進行異質性檢驗，若P≥0.10、I2<50 %，則納入研究間無統計學異質性，采用固定效模型分析；若P<0.10或I2≥50 %，則提示納入研究間具有統計學異質性，需分析異質性可能來源，針對可能引起異質性的主要因素原則上需進行亞組分析或Meta回歸分析；若分析后發現無臨床異質性，乃特定因素導致則采用隨機效應模型，同時進行敏感性分析方法可評估得出結論的可信度。

2 結果

2.1文獻基本情況 初篩文獻17篇，按納入、排除標準逐層篩查，最終納入文獻7篇[6-12]，共613例患者，對照組300例，觀察組313例。篩選流程見圖1,納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻篩選基本流程圖

表1 納入文獻基本特征表

2.2方法學質量評價 有2篇文獻為隨機對照試驗，有5篇為半隨機對照試驗，1篇提及結局觀察者采用了盲法，1篇告知患者治療方案。評價結果見圖2。

圖2 質量評價圖

2.3Meta分析結果

2.3.1總有效率 有4篇文獻[6,9-11]比較了總有效率，文獻間具有同質性(P=0.53，I2=0),采用固定效應模型結果觀察組總有效率高，差異有統計學意義[RR=1.14，95 %CI(1.04，1.26)，P=0.006≤0.05]。見圖3。

圖3 總有效率比較森林圖

2.3.2宮高增加值 有4篇文獻[7-8,10-11]比較了孕婦宮高增加值，文獻間有統計學異質性(P=0.03，I2=67 %)，逐一排除法進行敏感性分析得出結果穩定可。朱科峰[10]的研究系異質性主要來源，余文獻間無異質性(P=0.62,I2=0)。采用隨機效應模型結果觀察組宮高增長更多，差異均有統計學意義[MD=0.84，95 %CI(0.62，1.05)，P<0.00001]。見圖4。

圖4 宮高增加值比較森林圖

2.3.3孕婦體重增加值 有4篇文獻[7-10]比較了孕婦體重增加值，其中2篇文章數據無效，余文獻間無統計學異質性(P=0.55，I2=0)，可采用固定效應模型，結果觀察組體重增長值更大，差異有統計學意義[MD=0.26，95 %CI(0.18，0.34)，P<0.00001]。見圖5。

圖5 體重增加值比較森林圖

2.3.4雙頂徑增加值 有4篇文獻[7-8,10-11]比較了胎兒雙頂徑增加值，文獻間統計學異質性強(P<0.00001，I2=99 %),逐一排除法進行敏感性分析得出結果穩定可靠，采用隨機效應模型結果觀察組雙頂徑增長更多，差異有統計學意義[MD=0.97，95 %CI(0.39，1.56)，P=0.001]。見圖6。由于各研究間異質性較強，該結局指標合并效應偏倚風險大。

圖6 雙頂徑增加值比較森林圖

2.3.5股骨長增加值 有4篇文獻[7-8,10-11]比較了胎兒股骨長增加值，文獻間無明顯統計學異質性(P=0.34，I2=10 %),采用固定效應模型結果觀察組股骨長增長更多，差異有統計學意義[MD=0.41，95 %CI(0.35，0.46)，P<0.00001]。見圖7。

圖7 股骨長增長值比較森林圖

2.3.6臍血流S/D值 有5篇文獻[7-8,10-12]比較了臍血流S/D值，文獻間統計學異質性強(P<0.00001，I2=92 %),據療程進行亞組分析，療程相同的亞組中研究間無統計學異質性[(P=1，I2=0)，(P=0.53，I2=0)]，兩亞組合并效應均與總合并效應一致，故異質性來源于療程的不同；采用隨機效應模型結果觀察組臍血流S/D值更低，差異有統計學意義[MD=-0.59，95 %CI(-0.90，-0.28)，P<0.00001]。見圖8。

圖8 臍血流S/D值比較森林圖

2.3.7新生兒體重 有4篇文獻[7-8,10,12]比較了新生兒體重，文獻間有統計學異質性(P<0.00001，I2=90 %),納入研究異質性明顯；經過分析比較可知，藥物劑量乃異質性主要來源，姬立芹等[7]與吳俊萍[12]的研究中丹參及硫酸鎂劑量相同，合并無異質性(P<0.00001，I2=0 %)，劑量差別越大，異質性越明顯；采用逐一排除法進行敏感性分析說明結果穩定可靠，采用隨機效應模型結果觀察組新生兒更重，差異有統計學意義[MD=2.51，95 %CI(1.62，3.39)，P<0.00001]。見圖9。

圖9 新生兒體重比較森林圖

2.4偏倚來源分析 由于納入文獻樣本量及質量的限制，本試驗無法進行發表偏倚、詳細異質性來源分析，但產生異質性的原因不排除系設計方案、干預措施、測量方法、對照選擇、年齡等因素所致，上述結果仍需大樣本、高質量、多中心的研究加以驗證。

3 討論

FGR作為常見的妊娠相關疾病之一，是導致圍產兒死亡和患病的重要原因，占死胎病因的30 %，可導致更高的早產和產時窒息的發生率，同時又是胎兒出生后的智弱、體弱及其他遠期不良結局的主要原因[2，13]。目前針對FGR的治療手段有多種，如補充營養、口服小劑量阿司匹林及分子右旋糖苷等，但其效果均較差[1，14]。2006年張紅花[15]針對當時對于胎兒生長受限機制進行研究，發現胎盤血流灌注不足、血液黏滯、胎盤老化致胎盤功能失調等，對癥運用丹參、黃芪、麥冬等傳統無不良反應中藥治療胎兒生長受限，研究證明療效顯著，其中丹參系主導藥物，黃芪、麥冬系輔助藥物，之后針對丹參治療胎兒生長受限的運用及研究逐漸增多。而硫酸鎂作為妊娠期高血壓疾病解痙的首選藥物，已被證實對子宮動脈、臍血管及胎盤血管均有解痙作用，因此亦被推薦用于FGR的治療；同時針對妊娠小于32周的胎兒可常規使用硫酸鎂保護胎兒腦神經，減少遠期神經系統并發癥。硫酸鎂針對胎兒的安全性得到廣泛認可，所以聯用硫酸鎂及丹參是目前治療胎兒生長受限理論上較為合理且安全的治療方案。鐘湘平[5]也在研究中證實聯用硫酸鎂和丹參對比單用丹參效果更顯著。針對目前尚無有效治療措施，而又對圍產兒預后影響較大的FGR，通過Meta分析證實丹參聯合硫酸鎂有效，為臨床治療提供詢證依據。

本研究Meta分析證實，研究組總有效率、宮高增長值、雙頂徑增長值、孕婦體重增加值、股骨長增長值、新生兒體重及胎盤質量均高于對照組，臍動脈S/D值低于對照組；僅1篇文獻比較了兩組患者腹圍增加值，無法進行Meta分析，單個研究結果提示觀察組腹圍增加值高于對照組，差異具有統計學意義，表明在常規治療的基礎上加用丹參聯合硫酸鎂治療胎兒生長受限優于常規治療；在臍血流S/D值的觀察中發現加用丹參聯合硫酸鎂可改善胎兒血供，但其結果受療程影響。

本研究不足在于僅納入7篇文獻，各結局指標納入研究數在5篇之內，僅一項結局指標可進行亞組分析或Meta回歸分析，余指標均不可進行發表偏倚、亞組分析或回歸分析，故對文獻之間有明顯統計學異質性的結局指標合并效應偏倚風險大。目前丹參及硫酸鎂治療胎兒生長受限在劑量、療程、療效評估等尚無統一標準，導致實驗方案設計存在諸多局限，諸如胎兒腹圍乃評價FGR的重要指標，本文研究中僅納入1篇文獻統計該結局指標，仍期待更多大樣本、設計方案合理的研究加以論證。

綜上所述，Meta分析證實在常規治療的基礎上加用丹參聯合硫酸鎂治療更有效，結合胎兒生長受限發病機制和藥理作用支持該結論，故可推薦用于臨床胎兒治療。