適形調強放療聯合貝伐單抗治療非小細胞肺癌患者的效果及對血清CA125、AKT水平的影響

賈欽堯，宋 珊，王 濤，楊麗霞

(1.川北醫學院藥學院 四川 南充 637000；2.川北醫學院附屬醫院呼吸與危重癥科；3.川北醫學院第二臨床學院南充市中心醫院呼吸與危重癥科)

肺癌是常見的惡性腫瘤，主要由吸煙、空氣污染、遺傳等因素引起，其中以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)最為常見，由于癌癥的早期癥狀缺乏明顯的特征，確診時大多數已進展至晚期，從而喪失最佳手術機會[1-3]。目前，化療、放療是最主要的手段，國際公認的化療標準是以鉑類藥物為基礎并聯合使用其他化療藥，但療效有限，副反應顯著。貝伐單抗作為一種靶向大分子藥物，主要是通過抑制血管內皮細胞生長因子而發揮抗腫瘤效果，目前已成為熱點研究方向。適形調強放療作為一種新型放療技術，可通過調節射野內射束強度，精確實施放療，減少對正常組織的損傷[4-5]。隨著研究的深入，腫瘤的早期診斷、轉移、復發等與腫瘤標志物密不可分，可作為臨床評估的重要參考指標[6]。其中，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase, AKT)是腫瘤細胞中多個信號轉導通路中的關鍵中樞效應蛋白，可調控腫瘤細胞生長和增殖；糖類癌抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)是腫瘤糖類抗原，腫瘤組織器官的惡化或者腫瘤浸潤會使患者血清中CA125高表達，從而反映腫瘤進展狀況[7-8]。但目前針對適形調強放療聯合貝伐單抗治療NSCLC的效果及對血清CA125、AKT水平影響的報道并不多見，因此本文將以實例進行探討。

1 對象與方法

1.1基本資料 選擇我院于2016年1月～2017年1月收治的164例非小細胞肺癌患者，男性100例，女性64例，年齡40～65歲，腺癌114例，鱗癌50例。依據隨機數字表法分為對照組和觀察組，各82例。兩組患者基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。患者入組前均簽署知情同意書，且該研究已獲得醫院醫學倫理委員會批準(批號：臨床審[2016]004)。

表1 兩組患者基線資料

納入標準：(1)經影像學、病理學檢查確診；(2)TNM分期均為IIIB-IV期，且預測生存期至少3個月。排除標準：(1)嚴重心、腎、胃腸道功能障礙，有免疫、神經、血液系統疾病；(2)藥物過敏，耐受性差，近期使用貝伐單抗，或者接受放射療法。

1.2方法 兩組患者放療前均排空尿液和糞便，并服用500 mL 60 %的復方泛影葡胺溶液，隨后開展螺旋CT增強掃描。大體腫瘤靶區(grosstumor volume, GTV)位于原發病灶及周圍受浸潤區域，其中鱗癌在GTV 上向外擴6 mm，腺癌在GTV上向外擴8 mm。根據透視結果確定計劃靶區(planning target volume, PTV)，并勾畫危及器官，如正常肺組織、食管、心臟等。隨后開展適形調強放療，計劃均采用共面射野，以直線加速器6～10 MV X線行5野盒式照射，根據患者的不同情況調節射野數，可適當增加或者減少1～2個射野數，入射角度分別為0°、72°、144°、216°、270°，一次全照射共50～70子野，處方劑量共45.0～48.6 Gy，5次/周，1.8 Gy/次。照射過程中確保處方劑量覆蓋不少于95 %的PTV，且劑量梯度小于10 %，PTV體積受到93 % 處方劑量的比例需小于3 %，受到110 %處方劑量的比例需小于20 %。其中各組織器官放療參數(Dmax < 40 Gy)如下：肺V 40、心臟V 40、食管V 50均在50 %以下，脊髓組織V 20在55 %下。觀察組在上述基礎上加用貝伐單抗治療。每個周期第一天靜脈滴注7.5 mg/kg貝伐單抗(廠家：Roche；規格：100 mg/4 mL；國藥準字S201207068)，28 d/周期，持續治療4個周期。對兩組患者進行為期12個月的隨訪，密切關注生存情況、不良反應等。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效[5]參照最新實體腫瘤客觀療效評定標準進行療效評估，評價標準主要分為疾病進展(PD)、病情穩定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)。PD：靶病灶的長徑之和增加20 %以上，或有一個及以上新病灶發生。SD：靶病灶長徑之和變化程度介于PD、PR之間。CR：靶病灶的長徑之和縮小至少30 %。CR：目標、非目標病灶全部消失。總有效率 =(部分緩解例+完全緩解例)/總例×100 %。

1.3.2死亡率和無進展生存期 對兩種患者進行為期12個月的隨訪，統計患者死亡率，參照最新實體腫瘤客觀療效評定標準評估PD，并計算患者的無進展生存期(PFS)。

1.3.3不良反應 統計治療期間患者的不良反應發生情況(如肝功能異常、血小板減少、中性粒細胞減少等)，根據美國癌癥研究所指導的化療不良反應評級標準進行分級(Ⅰ～Ⅳ級)和評定。

1.3.4血清CA125、AKT水平[3,7]治療前以及治療4個周期后清晨空腹采外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心20 min。離心后采用電化學發光儀(廠家：Roche；型號：E170)檢測血清CA125水平，采用酶聯免疫分析儀(廠家：Thermo；型號：Multiskan FC)檢測血清AKT水平。

1.3.5生存率和無進展生存期與血清CA125、AKT的關系 對患者生存率和無進展生存期與血清CA125、AKT水平的關系進行分析。

2 結果

2.1兩組患者的療效對比 觀察組有效率(82.9 %)顯著高于對照組(62.2 %)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的療效對比

2.2死亡率和無進展生存期 觀察組死亡率(15.8 % vs 29.3 %)顯著低于對照組，無進展生存期(7.8±1.6)個月 vs(25.9±1.2)個月顯著長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者死亡率和無進展生存期比較

2.3不良反應 兩組患者治療后均存在一定程度的毒副反應，主要為肝功能異常、血小板減少、中性粒細胞減少以及出血，各不良反應分級發生情況不存在顯著性差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應比較

2.4血清CA125、AKT水平 治療前兩組患者的血清CA125、AKT水平差異無統計學意義(P>0.05)，經治療后血清CA125、AKT水平均顯著降低，其中觀察組各水平顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者血清CA125、AKT水平比較

2.5生存率和無進展生存期與血清CA125、AKT水平的關系 164例患者中共37例死亡，所有患者血清CA125、AKT水平呈正態分布，平均濃度分別為48.7±6.4 U/mL、175.3±58.6 ng/mL，并以平均濃度為分界將所有患者分為高濃度組、低濃度組，生存率和無進展生存期與血清CA125、AKT的關系如表6所示，濃度越高，則無進展生存期越短，死亡率越高，spearman相關分析顯示CA125與生存率、無進展生存期呈負相關性(r=-0.472，-0.528)，AKT與生存率、無進展生存期呈負相關性(r=-0.447，-0.502)，(P<0.05)。

表6 生存率和無進展生存期與血清CA125、AKT水平的關系

3 討論

NSCLC一旦確診大部分已步入晚期，且很可能已經發生腦部轉移，同時由于患者伴隨器官受損、呼吸系統異常等并發癥，導致手術耐受性極差，因此只能選擇放療、化療等保守治療方案[9]。安全有效的放療、化療方案是治療NSCLC的關鍵，準確可靠的評價指標在治療NSCLC過程中的作用對于指導治療、評估療效、預測進展同樣不可或缺。盡管放射療法已成為晚期癌癥的常規療法，但由于放療過程中腫瘤病灶和周圍正常組織器官的不規則位移區域存在一些不確定性因素，會導致腫瘤實際照射劑量的誤導性分布，造成脫靶、器官損傷等問題。特別是NSCLC，在大幅度增加腫瘤放療劑量的同時也增加了肺炎發生率，因此安全、有效的放療一直是研究者探索的方向。適形調強放療是在常規放療基礎上改進的新型放療技術，可通過調節射野內射束強度，以及精確固定患者體位，個性化設計放療計劃，如根據患者具體腫瘤分布設置合理的劑量分布，可減少放療造成的急慢性并發癥發生，以實現安全、有效的最終目標[4,10]。由于患者處于癌癥晚期，單純的放射治療往往難以達到滿意的效果，聯合藥物治療成為最佳選擇[11]。貝伐單抗作為一種靶向性單克隆抗體，主要通過抑制血管內皮細胞生長因子而抑制腫瘤血管新生，從而減少腫瘤養分的供應，抑制腫瘤生長[12]。本次研究結果顯示，觀察組的治療有效率顯著高于對照組，死亡率顯著低于對照組，且無進展生存期顯著長于對照組，表明適形調強放療聯合貝伐單抗治療非小細胞肺癌患者的效果顯著，可有效提高延長患者無進展生存期，降低死亡率。分析認為，適形調強放療直接殺死腫瘤細胞的同時可引起的腫瘤區域低氧，進而誘導VEGF的表達，抵制放療的凋亡誘導，此時聯用貝伐單抗將徹底阻斷腫瘤細胞的自我保護效應，提高治療效果。貝伐單抗抑制血管異常新生的同時也減輕了組織間高壓，血管新生暫時的正常化可恢復短暫的正常氧供應，從而提高放療殺傷力。兩者協同作用，使反應增敏，提高治療效果，同時并不會增加不良反應發生率，表明安全性較好。

CA125作為一種腫瘤標志物，通常情況下主要存在于細胞內，血清濃度較低，但由于腫瘤浸潤導致組織惡變和結構破壞，導致CA125大量釋放于血，其血清濃度可以預示化療效果、預后進展，對NSCLC的診斷具有重要意義[8,13]。術前高血清CA125水平可作為腫瘤血源轉移的高危因素，以及術后復發的獨立預測因子。AKT是多條信號通路中的重要效應蛋白，可活化下游多種因子，調控細胞的生長、代謝和凋亡，從而促進NSCLC患者癌癥的進展，其表達率越高說明NSCLC惡性程度高，患者預后差[14-15]。本次研究結果顯示，治療后觀察組患者的血清CA125、AKT水平顯著低于對照組，且血清CA125、AKT水平越低，患者的無進展生存期越長，死亡率越低，與沈斌等[7,13]報道相符。說明適形調強放療聯合貝伐單抗可有效下調NSCLC患者血清CA125、AKT水平，提高腫瘤治療效果，延長無進展生存期，改善預后。適形調強放療聯合貝伐單抗可有效殺死腫瘤細胞，使得原本可在NSCLC組織中高表達的AKT表達減少，同時減少了腫瘤細胞對正常組織的浸潤，延緩了組織惡變和結構破壞，在此基礎上聯用貝伐單抗抑制血管新生，減少了CA125、AKT向外周血的轉移，故而聯合治療從合成、分泌、轉移等多個方面降低血清CA125、AKT水平。血清CA125水平的降低可有效降低術后復發、腫瘤血源轉移的風險，而AKT水平的降低可有效阻斷多條信號通路，抑制對下游多種因子的活化，從而抑制腫瘤細胞的生長、代謝。兩者共同作用為腫瘤標記物，可顯著提升腫瘤診斷、治療、預后的評估價值，為NSCLC的治療提供指導意義。

綜上所述，適形調強放療聯合貝伐單抗治療NSCLC效果顯著，可有效降低血清CA125、AKT水平，從而延長無進展生存期，降低死亡率，促進預后。