阿帕替尼聯合卡培他濱對晚期轉移性三陰性乳腺癌患者臨床療效、無進展生存期及不良反應的影響

王巖，康艷生，延學學，楊志琴#，黨東

1榆林市第一醫院藥劑科，陜西 榆林 719000

榆林市中醫醫院2藥劑科，3腫瘤科，陜西 榆林 719000

乳腺癌發病率位居中國女性惡性腫瘤的首位，每年新發約28萬例，病死率居第五位，嚴重威脅中國女性的生命健康。而三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）因人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和雌激素受體（estrogen receptor，ER）均表達陰性，故缺乏治療的特異性靶點。TNBC具有進展迅速、復發較早、發病年齡小的特點，5年生存率不足20%，在眾多類型的乳腺癌中預后最差。目前，化療和放療仍然是治療TNBC的主要治療手段，但療效并不理想，且不良反應較大，因此臨床上迫切需要尋找新的安全有效的治療方法和藥物。研究發現，阿帕替尼是一種新型口服抗血管生成靶向藥物，在多種腫瘤治療中均有良好的療效。卡培他濱可轉化為胸苷磷酸化酶在腫瘤組織富集，且無毒性累積，適合腫瘤患者長期服用，可作為治療轉移性乳腺癌聯合用藥方案中的一部分或單一藥物方案。本研究旨在探討阿帕替尼聯合卡培他濱對三陰性乳腺癌患者臨床療效、無進展生存期（progression free survival，PFS）及不良反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月至2019年12月榆林市第一醫院多線治療失敗的晚期轉移性TNBC患者。納入標準：①經臨床病理學和影像檢查確診為晚期TNBC；②卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥40分；③年齡≥18歲；④經一、二線放療后，經影像檢查診斷為疾病進展且生存期≥3個月；⑤血常規、肝腎功能檢查結果正常。排除標準：①伴有其他腫瘤；②伴有心、肝、肺、腎功能不全。根據納入與排除標準，本研究共納入104例晚期TNBC患者，按照不同的治療方法分為聯合組和對照組，每組52例。聯合組口服甲磺酸阿帕替尼和卡培他濱治療，對照組口服卡培他濱治療。兩組患者年齡、月經情況、KPS評分等一般資料比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

聯合組患者口服甲磺酸阿帕替尼500 mg，每天1次，以28 d為1個療程；同時口服卡培他濱1250 mg/m，每天2次，持續治療14 d后停止使用7 d，以21 d為1個療程，直至疾病進展停止。對照組患者僅口服卡培他濱，使用方法同聯合組。若患者治療期間出現血常規、心電圖、肝腎功能異常，則需積極對癥處理，兩組患者均治療2個及以上療程。

1.3 觀察指標及評價標準

PFS為TNBC患者治療開始至腫瘤進展或死亡的時間，本研究以PFS作為主要終點，客觀緩解率（objective response rate，ORR）、不良反應、疾病控制率（disease control rate，DCR）作為次要終點。依據常見不良反應評價標準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）3.0標準對治療2個療程后患者的不良反應分級進行評估，每項癥狀分為0～4級，0級表示無癥狀，1～2級表示輕微癥狀，3～4級表示癥狀最嚴重，主要不良反應包括高血壓、中性粒細胞減少、白細胞減少、疲乏、貧血、惡心嘔吐、手足綜合征。根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.0對患者治療2個療程后的療效進行評估，包括完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤完全消退，乳房局部外觀沒有異常，周圍組織有彈性，且持續時間≥1個月；部分緩解（partial remission，PR）乳房周圍組織彈性差，腫瘤體積較治療前縮小≥50%，且持續時間≥1個月；病情穩定（stable disease，SD）：乳房組織沒有變化，腫瘤體積較治療前縮小＜50%或增大＜25%；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤體積增大≥25%，或出現新病灶及轉移。ORR=（CR+PR）例數/總例數×100%，DCR=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.4 隨訪

對所有患者進行隨訪，采用門診復查、電話、上門調查等方式，隨訪時間為1～12個月，記錄患者疾病進展情況。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者均無CR，聯合組患者ORR為53.85%（28/52）、DCR 為 84.62%（44/52），均明顯高于對照組的 25.00%（13/52）、51.92%（27/52），差異均有統計學意義（

χ

=8.993、12.828，

P

＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效情況[ n（%）]

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者各不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

2.3 PFS的比較

聯合組患者的PFS為6.00個月（95%CI：4.922～7.085），明顯長于對照組4.00個月（95%CI：3.109～5.244），差異有統計學意義（

χ

=8.358，

P

=0.004）。（圖1）

圖1 對照組和聯合組晚期轉移性TNBC患者PFS曲線

3 討論

臨床上TNBC復發轉移風險高達75%左右，具有易出現內臟轉移、預后差等特點，且近年發病人群呈年輕化的趨勢。TNBC患者的高度異質性和耐藥性是臨床治療乳腺癌的巨大挑戰，因此在臨床治療中需納入新的治療方案。

研究發現，轉移性Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌多給予卡培他濱治療，療效較好，且其是晚期TNBC患者一線、二線或三線治療的選擇。阿帕替尼可抑制HER2酪氨酸激酶，降低其活性，阻斷受體結合血管內皮生長因子，避免腫瘤血管生成。王曉蕊等研究發現，阿帕替尼用于晚期難治性TNBC患者具有一定療效，可延長患者的PFS，且不良反應少，安全性高，具有較高的臨床應用潛力。本研究發現，聯合組TNBC患者的PFS明顯長于對照組，說明阿帕替尼聯合卡培他濱可提高TNBC患者的生存狀況。龔子永等研究發現，阿帕替尼聯合化療治療晚期乳腺癌患者的3年總生存率高于單獨化療者，且安全性好。李義慧等研究發現，阿帕替尼與卡培他濱聯合可用于治療晚期TNBC，不良反應較少。本研究發現，聯合組和對照組患者中均無CR，但聯合組患者的ORR和DCR均明顯高于對照組，說明相比于單獨卡培他濱治療，阿帕替尼聯合卡培他濱治療可明顯緩解TNBC患者的癥狀，療效顯著。安全性研究表明，阿帕替尼治療轉移性乳腺癌具有較高的療效和安全性。本研究發現，兩組患者各不良反應發生率無差異，說明加入阿帕替尼的治療方案并不增加患者的不良反應發生率，安全性較高。綜上所述，阿帕替尼聯合卡培他濱治療TNBC，可改善患者的PFS，療效較好，且不增加患者的不良反應發生率，患者耐受性較好。