定坤丹聯合阿立哌唑治療精神分裂患者因服用抗精神病藥物致閉經的療效觀察

鄭蕓，陳方斌，張李婉，楊春，戴冬梅

精神分裂癥（schizophrenia）是精神疾病中最常見的一種，一般無神經系統和軀體陽性體征，常發病于青壯年，臨床癥狀主要以思維障礙、行為障礙、情感障礙為主［1］。 雖然大多數患者無明顯智能障礙和意識障礙，但可出現注意力、記憶力和抽象思維等方面的認知功能損害，以及不同程度社會功能缺損和精神活動衰退等影響，病程常反復發作［2］。 臨床對此類患者常采用氨磺必利、奧氮平等第二代抗精神病藥物進行治療，但長期用藥過程中易導致閉經、體質量增加和乳房腫脹等不良反應，少數患者雖可在停藥后恢復，但還有部分患者在停藥后無法恢復，長時間閉經可使患者子宮內膜萎縮引起不孕癥的發生［3］。 定坤丹是一種由多種行氣活血中藥制成的中藥藥丸，具有滋補氣血，調經舒郁的療效，常用于氣滯血瘀所致的月經不調、行經腹痛等癥狀，以往有學者將定坤丹運用于治療月經不調，效果明確，但對于因服用抗精神藥物所致的閉經，運用定坤丹的治療效果，臨床目前尚無報道。 本研究針對定坤丹治療氨磺必利、奧氮平所致精神分裂患者閉經的臨床價值進行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2020 年3 月在聯勤保障部隊第九〇四醫院常州醫療區治療期間因服用氨磺必利、奧氮平所致閉經的80 例精神分裂患者作為研究對象，根據隨機數表法分為對照組和觀察組，每組40 例，納入標準：（1）均為女性，因長期服用氨磺必利、奧氮平而導致閉經；（2）年齡20 ～40 歲；（3）所有患者對本次研究均知曉，并簽訂知情同意書。 排除標準：（1）對本次研究藥物過敏者；（2）合并其他嚴重肝腎功能不全者；（3）合并其他精神疾病者；（4）不遵醫囑治療或中途退出者。 最終共納入80 例，其中對照組患者年齡（29. 84 ±5. 22）歲，范圍21 ～39 歲；病程（3. 76 ±1.04）個月，范圍2 ～6 個月。 觀察組患者年齡（30. 78 ±5.15）歲，范圍20 ～40 歲；病程（3.27 ±1.23）個月，范圍2 ～5 個月。 2 組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，本研究獲得本院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組患者予以阿立哌唑（成都康弘藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H20041501，規格5 mg ×20 片）治療，具體劑量由主治醫生根據患者病情調節；觀察組患者在對照組基礎上加以定坤丹（山西廣譽遠國藥有限公司生產，國藥準字Z14020656，規格6 顆／盒）治療，一次半丸至1 丸，2 次／d，具體劑量由主治醫生根據患者病情調節，維持治療3 個月后對其用藥情況進行比較。

1.3 觀察指標 （1）臨床癥候積分：比較治療前與治療3 個月后2 組患者舌質紫暗苔白、反應遲鈍、口唇紫暗以及手足心熱等癥候［2］評分，滿分為30 分，≥7 分為癥候診斷成立，7 ～14 分為輕度，15 ～22 分為中度，≥23 分為重度［4］；（2）血清細胞因子水平：分別抽取患者治療前與治療3 個月后的空腹靜脈血，再嚴格按照試劑盒說明書使用ELISA 法進行血清血管內皮生長因子（VEGF）與表皮生長因子（EGF）水平檢測；（3）性激素水平：分別抽取患者治療前與治療3 個月后的靜脈血，再嚴格按照試劑盒說明書使用放射性免疫法進行性激素水平檢測，包括雌二醇（E2）、孕酮（P）、促黃體生成素（LH）、促卵泡成熟激素（FSH）；（4）不良反應總發生率：對患者治療過程中發生的焦慮、靜坐不能以及失眠等與服用藥物有關的不良反應進行統計比較，總發生率＝（發生例數／總例數） ×100%；（5）臨床療效：分為痊愈、顯效、有效和無效。 經治療后，患者相關癥狀基本消失，月經來潮，連續3 個月正常行經且癥候積分較前減少95%以上為痊愈；臨床癥狀較前明顯好轉，癥候積分較前減少70% ～94%，月經恢復，但月經周期仍不規律為顯效；癥狀較前好轉，癥候積分較前減少30%～69%，月經持續時間少于2 d 為有效；治療后仍未出現月經，且癥狀無好轉或加重為無效；有效率＝［（痊愈＋顯效＋有效）／總例數］ ×100%［5］。

1.4 統計學處理 采用統計學軟件SPSS 22.0 進行數據對比分析，中醫癥候積分、血清細胞因子水平、性激素水平等計量資料采用t檢驗，不良反應及臨床療效等計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥候積分比較 治療前，2 組患者舌質紫暗苔白、反應遲鈍、口唇紫暗以及手足心熱等臨床癥候積分差異無統計學意義（P＞0.05），治療3 個月后，2 組患者臨床癥候積分均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.01）。 見表1。

表1 對照組與觀察組患者治療前后臨床癥候積分比較（分，±s）

表1 對照組與觀察組患者治療前后臨床癥候積分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較aP ＜0.01；與對照組治療后比較bP ＜0.01

組別時間舌質紫暗苔白 反應遲鈍口唇紫暗手足心熱治療前 對照組（n ＝40） 7.16±0.25 6.89±0.17 6.96±0.22 7.78±0.51觀察組（n ＝40） 7.15±0.28 6.84±0.15 6.89±0.25 7.84±0.49治療后 對照組（n ＝40） 3.65±0.12a 3.14±0.16a 2.05±0.25a 3.18±0.46a觀察組（n ＝40） 3.08±0.16ab 2.92±0.11ab 1.87±0.21ab 2.27±0.58ab

2.2 性激素水平比較 治療前2 組患者性激素水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療3 個月后，2 組患者血清E2、P水平均較治療前升高，LH、FSH 水平均下降，且觀察組治療后性激素各水平均優于對照組（P＜0.05）。 見表2。

表2 對照組與觀察組患者治療前后性激素水平比較（±s）

表2 對照組與觀察組患者治療前后性激素水平比較（±s）

注：與同組治療前比較aP ＜0.01；與對照組比較bP ＜0.01。 E2 為雌二醇，P 為孕酮，LH 為促黃體生成素，FSH 為促卵泡成熟激素

時間組別E2（pg／ml）P（ng／ml）LH（IU／L）FSH（IU／L）治療前對照組（n ＝40）29.12 ±5.213.98 ±1.1479.31 ±3.3332.35 ±5.41觀察組（n ＝40）29.23 ±5.163.93 ±1.1679.27 ±3.2832.32 ±5.38治療后對照組（n ＝40）180.42 ±10.45a6.23 ±1.34a25.11 ±3.85a18.48 ±1.43a觀察組（n ＝40）231.14 ±10.32ab9.15 ±1.41ab16.11 ±3.67a12.22 ±1.27ab

2.3 血清細胞因子水平比較 治療前2 組患者體內血清細胞因子水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，2 組患者血清VEGF、EGF 各指標水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組（P＜0.01）。 見表3。

表3 對照組與觀察組患者治療前后血清細胞因子水平比較（±s）

表3 對照組與觀察組患者治療前后血清細胞因子水平比較（±s）

注：與同組治療前比較aP ＜0.01；與對照組比較bP ＜0.01。 VEGF 為內皮生長因子，EGF 為表皮生長因子

時間組別VEGF（pg／ml）EGF（pg／ml）治療前 對照組（n ＝40）103.12±10.21195.98±10.14觀察組（n ＝40）103.23±10.16195.93±10.16治療后 對照組（n ＝40）116.42±10.45a220.23±13.34a觀察組（n ＝40）125.14±10.32ab235.85±13.41ab

2.4 不良反應總發生率比較 治療期間，2 組患者發生焦慮、靜坐不能以及失眠等不良反應總發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 對照組與觀察組患者不良反應總發生率比較［例（%）］

2.5 臨床療效比較 經治療后，對照組患者的臨床總療效為75.0%，觀察組為95.0%，觀察組臨床總療效顯著高于對照組（P＜0.05）。 見表5。

表5 對照組與觀察組患者臨床總療效比較［例（%）］

3討論

抗精神病藥是臨床主要用于治療精神分裂癥及精神障礙的一類藥物，此藥可通過阻斷機體內結節多巴胺通路中的D2 受體，使其抑制垂體分泌催乳素作用下降，導致促性腺激素水平和卵巢功能降低，從而引起閉經［6?7］。 對于因精神藥物引起的閉經，臨床常采用阿立哌唑和定坤丹治療，阿立哌唑是多巴胺受體部分的激動劑，可通過激動突觸前膜D2 受體，拮抗突出后膜的D2 受體，從而有效改善藥源性閉經癥狀［8?10］；而定坤丹主要由人參、白術、川芎、肉桂、香附、藏紅花、三七、當歸等多種藥物組成，其中人參、白術等可補氣生血，川芎、肉桂、香附、藏紅花以及三七等可活血益氣，開閉以通等作用，該藥方始于清朝，因在婦科方面治療療效甚佳，被乾隆賜名“定坤丹”［11?12］。 本研究結果顯示，治療3 個月后，觀察組患者舌質紫暗苔白、反應遲鈍、口唇紫暗以及手足心熱等臨床癥候積分均低于對照組，血清VEGF、EGF 細胞因子水平、性激素水平均優于對照組，提示在常規西藥基礎上加以定坤丹治療更能降低患者臨床癥候，改善機體內血清細胞因子與性激素水平，其原因可能與定坤丹藥方中的當歸、三七、紅參等多味藥物共同發揮效果，達到了活血化瘀、行氣活血等作用，從而加快了患者體內新陳代謝與中樞神經系統恢復，繼而更好地改善了患者體內性激素水平以及精神分裂癥狀與閉經癥狀等。 相關研究也表明，血清VEGF、EGF 細胞因子與子宮內膜微環境關系密切，不僅可促進子宮內膜血管生成，還具有止血、促進創面修復等作用，與研究結果一致，治療后觀察組患者血清VEGF、EGF 細胞因子水平均較對照組升高，更進一步說明了定坤丹治療對促進子宮內膜修復的功效［13?15］。 本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的臨床總療效顯著高于對照組，性激素各水平均優于對照組，該結果提示定坤丹聯合阿立哌唑療效更佳，能改善性激素水平。 根據現代藥理研究表明，定坤丹藥方中有多種藥物可促進造血功能和性激素等作用，從而有效促進月經形成和排出［14?16］。 本研究結果還顯示，治療期間，2 組患者發生焦慮、靜坐不能以及失眠等不良反應發生率均無明顯差異，提示2 組藥物在治療精神分裂閉經患者期間均安全。

綜上所述，定坤丹聯合阿立哌唑治療精神分裂患者因服用氨磺必利、奧氮平所致的閉經可有效降低其臨床癥候積分，改善血清細胞因子與性激素水平，且具有一定的安全性，臨床療效較佳，值得臨床推廣應用。