基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究五苓散治療慢性腎衰竭的潛在機(jī)制

熊致立 周珊珊 巴元明

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，研究五苓散治療慢性腎衰竭的機(jī)制。方法：通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）檢索五苓散活性成分，使用有機(jī)小分子生物活性（PubChem）數(shù)據(jù)庫(kù)、瑞士生物信息學(xué)研究所（SIB）數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行靶點(diǎn)排查。根據(jù)GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)得到疾病相關(guān)靶點(diǎn)。并利用Omicshare平臺(tái)將藥物及疾病靶點(diǎn)進(jìn)行匹配。采用String Version 10.5數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建靶點(diǎn)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)。利用Omicshare軟件對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）富集分析、京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路分析。采用CytoscapeVersion3.8.0對(duì)藥物-成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路進(jìn)行分析。結(jié)果：篩選得到五苓散活性成分532個(gè)，治療靶點(diǎn)112個(gè)，五苓散治療疾病的主要活性成分包括啤酒甾醇（Cerevisterol），β谷甾醇（β-sitosterol），澤瀉醇（Alisol B）等;治療疾病的核心靶點(diǎn)包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等;主要涉及的信號(hào)通路包括Toll-like Receptor（TLR）、T Cell Receptor（TCR）等，生物過程主要包括細(xì)胞凋亡過程、磷酸鹽代謝過程等。結(jié)論：本研究以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方式探究了五苓散治療慢性腎衰竭的多途徑-多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，推斷五苓散主要通過調(diào)節(jié)TLR/NF-κB、T Cell Receptor等信號(hào)通路，抑制TNF-α、IL-6等相關(guān)炎癥介質(zhì)活性從而延緩慢性腎衰竭。為進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)提供理論參考。

關(guān)鍵詞 五苓散;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);慢性腎衰竭;靶點(diǎn);作用機(jī)制

Abstract Objective：To explore the mechanism of Wuling powder in the treatment of chronic renal failure based on the network pharmacology.Methods：The main active ingredients of Wuling powder were obtained through TCMSP.SwissTargetPrediction and PubChem database were used to predict and filter the relevant action targets，and then a database of potential targets was built.Next GenCards database was used to screen reported therapeutic targets for chronic renal failure.Active components and disease targets were matched based on the Omicshare.Target protein-protein interaction（PPI） network was constructed by String Version 10.5 database.Omicshare software was used for gene ontology（GO） enrichment analysis and the Kyoto Encyclopedia of genes and genomes（KEGG） pathway enrichment analysis of the key targets.Cytoscape Version 3.8.0 software was used for visualized analysis of drugs-active ingredient-key target network and the ingredient-target-signal pathway network.Results：Totally 532 active ingredients of Wuling powder and 112 targets of anti-chronic renal failure effect were screened out.The main components of Wuling powder used to treat chronic renal failure include Cerevisterol，β-sitosterol and alisol B.Core targets including TNF-α and IL-6，and receptor signaling pathways are mainly Toll-like receptor，T cell receptor signaling pathway，etc.Biological process（BP） includes regulation of programmed cell death，phosphorylation and positive regulation of cell proliferation.Conclusion：This study explored the mechanism of Wuling powder in the treatment of chronic renal failure based on the method of network pharmacology.The mechanisms of its anti-chronic renal failure effects may be related to inhibiting TNF-α、IL-6 by regulating TLR/NF-κB、T cell receptor signaling pathway.It provides theoretical reference for further experiments.

Keywords Wuling powder; Network pharmacology; Chronic renal failure; Target; Mechanism of function

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.008

慢性腎衰竭（Chronic Renal Failure，CRF）為多種臨床腎臟病持續(xù)進(jìn)展的最終結(jié)果，是以水、電解質(zhì)紊亂，酸堿代謝失衡及多系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征[1]。21世紀(jì)以來，CRF流行病學(xué)研究已成為全球腎臟病研究熱點(diǎn)，據(jù)調(diào)查研究，中國(guó)東部沿海地區(qū)CRF患病率為11%～13%，而知曉率不足10%[2]。在此基礎(chǔ)上，針對(duì)終末期腎衰竭的替代治療（透析、腎移植）則會(huì)因其高昂的治療費(fèi)用造成社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力。

中醫(yī)藥憑借其獨(dú)特的辨證論治體系在治療CRF方面具有良好的效果[3]。慢性腎衰竭在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“關(guān)格”“隆閉”“水腫”等范疇，其基本病機(jī)為脾腎衰憊，氣化不利，濕濁毒邪氣內(nèi)蘊(yùn)三焦。病理性質(zhì)多屬本虛標(biāo)實(shí)，治宜溫補(bǔ)脾腎，祛濕化濁[4]。五苓散來源于東漢張仲景所著《傷寒雜病論》，用于治療太陽(yáng)表邪未解，內(nèi)傳太陽(yáng)之腑，遂成太陽(yáng)表里同病之蓄水證。原方澤瀉為君、臣以豬苓、茯苓，并佐以白術(shù)、桂枝共同構(gòu)成。澤瀉善于治療水腫、小便不利，下焦?jié)駸嵴哂纫耍侗静菪戮帯酚性疲骸叭胩?yáng)、少陽(yáng)足經(jīng)，能入腎，長(zhǎng)于利水，去陰汗，利小便如神，除濕去渴之仙丹也。”方中澤瀉用量獨(dú)重，故為君藥;豬苓、茯苓甘補(bǔ)淡滲，長(zhǎng)于利水，而無(wú)明顯寒熱之偏性，可應(yīng)對(duì)虛實(shí)寒熱等多種類型之水腫，二苓合用共為臣藥;白術(shù)性苦、甘、溫，功能燥濕利水，健脾益氣，長(zhǎng)于治療脾虛水停而致的水腫、小便不利;外加桂枝甘溫，助陽(yáng)化氣行水，溫通經(jīng)脈;諸藥合用則可利水滲濕，化氣解表，故蓄水留飲諸癥自除[5]。有研究表明，五苓散具有保護(hù)腎臟、改善腎功能的作用[6]。但五苓散治療CRF的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是以系統(tǒng)生物學(xué)理論和多向藥理學(xué)為基礎(chǔ)的新興學(xué)科，具有系統(tǒng)性和整體性的特點(diǎn)，能夠以可視化角度清晰、直觀地表達(dá)藥物成分與疾病靶基因的聯(lián)系，尤其與中藥復(fù)方多成分-多靶點(diǎn)-多途徑的特點(diǎn)有良好的適應(yīng)性。本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，通過構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路”來研究五苓散治療CRF的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 五苓散活性成分的收集與篩選 分別以“豬苓”“茯苓”“澤瀉”“白術(shù)”“桂枝”為關(guān)鍵詞，采用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP，https：//tcmspw.com/tcmsp.php）進(jìn)行檢索，獲得相應(yīng)活性成分，并以口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18作為篩選條件進(jìn)行篩選，從而構(gòu)建五苓散藥物靶點(diǎn)集合。

1.2 藥物與疾病靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)與初步排查

1.2.1 根據(jù)PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）得到已篩選出的藥物靶點(diǎn)SMILE式，并將活性成分對(duì)應(yīng)的SMILE式輸入SIB數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.swisstargetprediction.ch/），條件限定為Homosapiens，得到其作用靶點(diǎn)，去除重復(fù)項(xiàng)后，構(gòu)建五苓散潛在靶點(diǎn)集合。

1.2.2 利用GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.genecards.org/）以“Chronic Renal Failure”為關(guān)鍵詞查找分析相關(guān)疾病基因，經(jīng)整合處理，得到CRF疾病相關(guān)靶點(diǎn)。利用Omicshare（www.omicshare.com）將活性成分潛在靶點(diǎn)與CRF疾病靶點(diǎn)進(jìn)行匹配，得到活性成分-CRF共同作用靶點(diǎn)作為治療靶點(diǎn)，繪制韋恩圖。

1.3 “五苓散-CRF”蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 將匹配得到的五苓散-CRF治療靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING（https：//string-db.org/），以Homosapiens（智人）為標(biāo)準(zhǔn)確定物種條件，獲得PPI關(guān)系，利用Cytoscape Version3.8.0進(jìn)行可視化處理，并對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治觯瑩?jù)分析得出Averrage Node Degree值為26.2。將Degree值大于26.2作為篩選條件，得到核心靶點(diǎn)。

1.4 基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析 利用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.david.niaid.nih.gov）對(duì)核心靶點(diǎn)分別進(jìn)行GO富集分析和KEGG通路富集分析。GO富集分析選擇3個(gè)部分，分別是細(xì)胞組分（CC），分子功能（MF），生物過程（BP）。利用Omicshare（www.omicshare.com）工具對(duì)KEGG信號(hào)通路富集分析和GO富集分析繪制氣泡圖。

1.5 構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路”結(jié)構(gòu)圖 參照KEGG富集通路信息，設(shè)定P-value<0.05，Count值呈降序排列，篩選靠前的15條通路進(jìn)行整合，將核心靶點(diǎn)與信號(hào)通路上富集的靶點(diǎn)相互匹配，取其交集得到富集靶點(diǎn)。最后導(dǎo)入CytoscapeVersion3.8.0繪制藥物-成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路結(jié)構(gòu)圖。

2 結(jié)果

2.1 五苓散藥物靶點(diǎn)的篩選 本研究以TCMSP平臺(tái)共收集活性成分386個(gè)，其中豬苓31個(gè)，茯苓34個(gè)，澤瀉46個(gè)，白術(shù)55個(gè)，桂枝220個(gè)。將OB≥30%、DL≥0.18作為篩選條件，同時(shí)剔除未找到靶點(diǎn)的活性成分，共獲得活性成分30種，其中豬苓、茯苓共有的活性成分為Cerevisterol、Ergosta-7，22E-dien-3beta-ol，豬苓、桂枝共有的活性成分為Peroxyergosterol，澤瀉、桂枝共有的活性成分為Sitosterol。見表1。

2.2 五苓散活性成分靶點(diǎn)基因及疾病基因預(yù)測(cè) 利用PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)得到活性成分對(duì)應(yīng)的SMILE式，并將其輸入SIB數(shù)據(jù)庫(kù)，物種條件設(shè)定為人，經(jīng)篩選整合后得到532個(gè)活性成分靶點(diǎn);以“Chronic Renal Failure”為關(guān)鍵詞在GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，慢性腎衰竭相關(guān)靶點(diǎn)基因共7 820個(gè)，根據(jù)Relevance Score值呈降序排列，選取前981個(gè)作為疾病靶點(diǎn)。將981個(gè)疾病靶點(diǎn)與532個(gè)活性成分靶點(diǎn)取交集，共得到112個(gè)共同靶點(diǎn)作為治療靶點(diǎn)。見圖1。

2.3 “五苓散-CRF”PPI網(wǎng)絡(luò)的形成與探究 通過STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，將112個(gè)治療靶點(diǎn)導(dǎo)入后得到獲得PPI網(wǎng)絡(luò)，將其導(dǎo)入Cytoscape Version3.8.0進(jìn)行可視化處理。得到112個(gè)節(jié)點(diǎn)（靶點(diǎn)）和1 466條邊（靶點(diǎn)之間的相互作用），節(jié)點(diǎn)的Degree值與其顏色、大小成正比。取Degree大于Average Node Degree值即26.2的44個(gè)靶點(diǎn)作為核心靶點(diǎn)。得到白細(xì)胞介素6（IL6）、血清清蛋白（ALB）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、腫瘤壞死因子（TNF）等靶點(diǎn)，此類靶點(diǎn)與CRF的進(jìn)展有較高的相關(guān)性，可能對(duì)于治療疾病具有重要意義。見圖2。

2.4 GO富集分析和KEGG富集分析 GO富集分析利用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)44個(gè)核心靶點(diǎn)進(jìn)行富集分析，取P<0.05，并以Count值降序排列篩選出前15位GO條目。GO富集分析分別從生物過程（BP）、細(xì)胞組分（CC）、分子功能（MF）3個(gè)方面進(jìn)行分析。其中關(guān)聯(lián)生物過程主要包括細(xì)胞凋亡過程、磷酸鹽代謝過程及細(xì)胞增殖的正向調(diào)控;細(xì)胞組分主要涉及質(zhì)膜、胞質(zhì)溶膠、細(xì)胞器內(nèi)腔;分子功能中主要涉及ATP結(jié)合、腺苷核糖核苷酸結(jié)合、嘌呤核苷結(jié)合等。

KEGG富集分析KEGG通路富集的靶點(diǎn)主要與Toll樣受體信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路及T細(xì)胞樣受體信號(hào)通路。見圖3。

2.5 構(gòu)建五苓散治療CRF“藥物-成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路”網(wǎng)絡(luò)圖 篩選KEGG信號(hào)通路富集排名前15的信號(hào)通路，并收集其對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)與核心靶點(diǎn)取交集，得到富集靶點(diǎn)31個(gè)。見表2。整合繪制為最終的“藥物-成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路”網(wǎng)絡(luò)圖。其中涉及的靶點(diǎn)主要包括白細(xì)胞介素6（IL6）、腫瘤壞死因子（TNF）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）等。圖中菱形代表藥物，橢圓代表活性成分，矩形代表靶點(diǎn)，四邊形代表信號(hào)通路。見圖4。

3 討論

五苓散收錄于《中華人民共和國(guó)藥典》2010版，列入《中國(guó)國(guó)家基本藥物名錄》。在我國(guó)，五苓散用于治療腎炎、尿道損傷引起的排尿困難和水腫已有數(shù)百年的歷史。有研究表明，五苓散對(duì)于高尿酸血癥、糖尿病腎病、肝硬化腹水具有良好的療效[7-9]，但其在治療慢性腎衰竭中的作用尚未完全揭示。

慢性腎衰竭病理上常表現(xiàn)為腎小球硬化伴隨大量細(xì)胞外基質(zhì)的積累，腎小球周圍區(qū)域和腎間質(zhì)均顯示纖維。多種原發(fā)性腎臟疾病均可引起CRF。大量證據(jù)表明，炎癥在腎纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[10]。首先，炎癥對(duì)腎臟損傷提供了最初的保護(hù)性反應(yīng)，其試圖消除病因并促進(jìn)恢復(fù)，但未解決的炎癥會(huì)促進(jìn)炎癥-纖維化反應(yīng)（Inflammation Fibrosis）。具體表現(xiàn)為炎癥激活免疫系統(tǒng)細(xì)胞及固有腎臟細(xì)胞從而產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥介質(zhì)釋放，最終導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的活化及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，促成腎臟的纖維化。在這一過程中，巨噬細(xì)胞具有重要作用，其與α-平滑肌肌動(dòng)蛋白共生，能夠引起炎癥反應(yīng)和增加腎小球基質(zhì)沉積，具體包括了巨噬細(xì)胞基于IFN-γ、脂多糖的M1廣泛促炎經(jīng)典激活，以及基于免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的促進(jìn)纖維化和傷口愈合的M2交替激活[11]。對(duì)于原發(fā)病解除，腎臟損傷消退的研究，如急性缺血-再灌注的損傷，已證明巨噬細(xì)胞具有保護(hù)和恢復(fù)作用。因此，找出控制炎癥反應(yīng)相關(guān)的治療靶點(diǎn)將有助于開發(fā)有效的方法來預(yù)防和阻止腎衰竭的進(jìn)展。

本研究在藥物-成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路中得到五苓散關(guān)鍵活性成分為啤酒甾醇（Cerevisterol），β谷甾醇（β-sitosterol），澤瀉醇（Alisol B）等。研究表明，啤酒甾醇（Cerevisterol）可降低促炎癥介質(zhì)（例如TNF-α，IL-6和IL-1β）的表達(dá)[12]。此外，啤酒甾醇通過阻斷抑制性蛋白κBα的磷酸化并抑核因子κB（NF-κB）的轉(zhuǎn)錄;β-谷甾醇均為甾醇類提取物，有研究表明，在β-谷甾醇是否對(duì)動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)具有抑制作用的實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組大鼠比較，用β-谷固醇治療的大鼠動(dòng)脈瘤大小明顯減少[13]。此外，β-谷甾醇的給藥降低了趨化因子和包括TNF-α、IL-6在內(nèi)的炎癥介質(zhì)的表達(dá)，β-谷甾醇給藥的大鼠中炎癥介質(zhì)的水平顯著降低，炎癥部位募集的細(xì)胞數(shù)量減少;澤瀉醇（Alisol B）23-acetate（AB23A）是一種三萜類化合物，是從澤瀉根莖中提取，具有抗炎活性。實(shí)驗(yàn)證明，在脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激的小鼠模型中，澤瀉醇提高了存活率并改善了心肌損傷，減少了炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及IL-6，IL-1β和TNF-α的水平[14]。此外，澤瀉醇在體內(nèi)和體外均抑制TLR4和NOX2的水平以及P38和ERK的激活水平;而根據(jù)PPI網(wǎng)絡(luò)分析，治療慢性腎衰的關(guān)鍵靶點(diǎn)包括TNF、IL6、MAPK等，這與五苓散主要活性成分功能相符合。其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞在炎癥過程中產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，導(dǎo)致壞死或凋亡。該蛋白質(zhì)對(duì)于炎癥-纖維化反應(yīng)也很重要。在臨床和實(shí)驗(yàn)中，巨噬細(xì)胞采用M1經(jīng)典激活產(chǎn)生廣泛促炎時(shí)，激活包括TNF-α在內(nèi)的多種炎癥介質(zhì)，從而誘導(dǎo)更多白細(xì)胞群體的募集[15]。但當(dāng)系統(tǒng)阻斷TNF-α及其衍生因子時(shí)，腎臟損傷明顯改善。此外，TNF-α在固有腎細(xì)胞的損傷如足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞，以及血漿補(bǔ)體蛋白的泄露導(dǎo)致的補(bǔ)體系統(tǒng)激活過程中有明顯的表達(dá)。這既證明了TNF-α作為炎癥和纖維化間關(guān)鍵環(huán)節(jié)的重要性，同時(shí)說明中藥治療慢性腎衰竭具有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì);白細(xì)胞介素6（IL6）是通過對(duì)感染和組織損傷的響應(yīng)而迅速產(chǎn)生的，它通過激活急性期反應(yīng)、造血作用和免疫反應(yīng)來促進(jìn)宿主防御。盡管它的表達(dá)受轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機(jī)制的嚴(yán)格控制，但是失調(diào)的IL6持續(xù)合成在慢性炎癥和腎纖維化中起著病理作用，并廣泛表達(dá)炎癥反應(yīng)與纖維化的全過程[16]。

根據(jù)KEGG富集通路篩選，五苓散調(diào)控的主要通路包括Toll樣受體（Toll-like Receptor，TLR）、T細(xì)胞受體（T Cell Receptor，TCR）等。其中Toll樣受體屬于Ⅰ型跨膜蛋白受體，其廣泛表達(dá)于小管上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞等腎臟固有細(xì)胞，是關(guān)聯(lián)炎癥與腎臟纖維化的重要因素，且為KEGG富集的關(guān)鍵通路。其能夠通過NF-κB途徑激活炎癥介質(zhì)使其大量釋放而加速纖維化進(jìn)程[17]。有研究表明，TLR4缺陷小鼠的TGF-β及纖連蛋白的表達(dá)明顯減少，故阻斷TLR4，抑制TLR/NF-κB信號(hào)通路，有利于抑制TNF-α、IL6、IFN-γ等炎癥介質(zhì)的活性，從而緩解腎臟纖維化的進(jìn)程[18];T淋巴細(xì)胞來源于多能干細(xì)胞，能夠響應(yīng)TCR和常見的γ鏈細(xì)胞因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬，且TCR為KEGG所富集的關(guān)鍵通路，T細(xì)胞在腎組織內(nèi)激活可產(chǎn)生趨化因子和免疫因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞募集并放大炎癥作用，尤其在抗體產(chǎn)生及抗體依賴性腎小球損傷中的作用更為明顯。有研究表明，在單側(cè)輸尿管梗阻實(shí)驗(yàn)（UUO）中明確了T細(xì)胞在促進(jìn)間質(zhì)纖維化的作用。而抑制T Cell Receptor通路對(duì)于抗腎臟纖維化、保護(hù)腎功能具有重要作用[19]。

綜上所述，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的手段挖掘、闡述了五苓散的活性成分、組方規(guī)律以及對(duì)于慢性腎衰竭治療的多成分-多靶點(diǎn)-多途徑的機(jī)制，初步推斷五苓散可能通過調(diào)節(jié)TLR/NF-κB、T cell receptor等信號(hào)通路，抑制TNF-α、IL6等相關(guān)炎癥介質(zhì)活性從而延緩慢性腎衰竭[20]。可為之后進(jìn)行的臨床試驗(yàn)提供參考。然而慢性腎衰竭及腎臟纖維化的機(jī)制復(fù)雜，涉及的大量的信號(hào)通路及靶點(diǎn)，因此本研究所得到的結(jié)果仍應(yīng)廣泛付諸實(shí)驗(yàn)研究以期為臨床治療慢性腎衰竭提供更為明確的理論參考[21]。

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（2021-01-04收稿 責(zé)任編輯：魏慶雙）