胡蘆巴丸化裁方抗氧化應激改善糖尿病腎病陽虛證的臨床研究

龔敏敏 秦鑫 鞏靜 徐麗君 董慧 陸付耳 趙炎

摘要 目的：探究胡蘆巴丸化裁方治療早期糖尿病腎病（DN）陽虛證的臨床療效，并探索其機制是否與改善氧化應激有關。方法：選取2016年6月至2019年8月華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院收治的Ⅲ期DN且中醫辨證分型為腎陽虛證患者30例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組15例。觀察組在常規治療基礎上口服胡蘆巴丸化裁方，對照組在常規治療基礎上不做另外干預，2組均治療12周。比較2組血糖、血脂、肝腎功能、臨床療效及血漿抗氧化指標。結果：觀察組總有效率為85%，明顯高于對照組20%，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，2組的空腹血糖、糖化血紅蛋白比較，差異無統計學意義（P>0.05），2組的血脂、肝腎功能、尿蛋白排泄率（UAER）差異無統計學意義（P>0.05）。超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）在治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。12周治療后，2組的空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肝腎功能比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組的尿白蛋白排泄率較于對照組明顯降低（P<0.05）。觀察組的血漿MOD水平低于對照組（P<0.05），而血漿SOD水平顯著高于對照組（P<0.05）。在隨訪過程中無不良反應的發生。結論：胡蘆巴丸化裁方治療早期DN療效顯著，可明顯降低患者尿白蛋白排泄率，且安全性高，其機制可能和改善氧化應激有關。

關鍵詞 胡蘆巴丸化裁方;糖尿病腎病;血糖;尿白蛋白排泄率;氧化應激

Abstract Objective：To investigate the clinical efficacy of modified-Hulubawan on early diabetic kidney disease（DN） with deficiency of kidney yang，and to explore whether its mechanism is related to improving oxidative stress.Methods：A total of 30 cases of patients diagnosed as stage Ⅲ diabetic kidney disease with deficiency of kidney yang who were admitted to Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology from June 2016 to August 2019 were selected as research objects.They were divided into the control group and modified-Hulubawan treatment group according to the random number table method，15 cases in each group.The treatment group was given additionally oral modified-Hulubawan on the basis of conventional treatment，and the control group have no special intervention besides basic treatment.All the cases were treated for 12 weeks.The blood glucose，blood lipids，liver and kidney functions，clinical effect and plasma antioxidant indexes were compared between the two groups.Results：The total effective rate of modified-Hulubawan treatment group was 85%，which was significantly higher than that of control group（20%），and the difference was statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the comparison of fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin between the two groups（P>0.05），there were also no statistically significant differences in serum lipid，liver and kidney function and urinary albumin excretory rate（UAER） between the two groups（P>0.05）.There was no statistically significant difference between superoxide dismutase（SOD） and malondialdehyde（MDA） before treatment（P>0.05）.After 12 weeks of treatment，there were no statistically significant differences in FBG，HbA1c，blood lipid，liver and kidney function between the two groups（P>0.05）.The urinary albumin excretion rate of the treatment group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）.The plasma MOD level of treatment group was lower than that of control group（P<0.05），and the plasma SOD level was much higher than that of control group（P<0.05）.No adverse events occurred during the follow-up.Conclusion：Modified-hulubawan showed significant efficacy on early diabetic kidney disease and it could sharply reduce urinary albumin excretory rate and it had high safety.The mechanism might be related to improving oxidative stress of diabetic kidney disease.

Keywords Modified-Hulubawan; Diabetic kidney disease; Blood glucose; Urinary albumin excretion rate; Oxidative stress

中圖分類號：R587.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.004

2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）以高血糖、胰島素抵抗為典型特征，在疾病進展的過程中，胰島B細胞功能減退直至衰竭。微血管病變是T2DM嚴重的并發癥之一，糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）是其中之一，近年來發病率不斷攀升[1]。我國社區及三甲醫院住院的人群中，糖尿病已超過腎小球腎炎，成為慢性腎臟病發病的主因;在導致終末期腎病各病因中，糖尿病占比更是高達50%。糖尿病患者尿微量白蛋白升高等早期DN表現一旦出現，進展為終末期腎病速度約為其他腎病的18倍，死亡風險增加4倍。DN起病隱匿，進展緩慢，典型病理特征是腎小球結構及功能改變。微量白蛋白尿是DN的早期診斷指標，白蛋白尿是腎小球濾過屏障受損和腎小球超濾過的共同結果[2]。若不早期診斷，及時治療，DN可導致腎功能減退，進而發展為終末期腎病，嚴重威脅患者的生命質量與生命安全。

目前治療DN的手段有限，主要包括改善生活方式，積極控制高血糖及腎臟替代治療。血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物作為DN治療的主要用藥，可減少白蛋白尿，延緩終末期腎病的發生，但其對患者的生存率并無顯著改善[1]。而中醫藥作為天然藥物的寶庫，可在防治DN方面發揮極大的優勢。

陸付耳教授在辨證論治與辨病論治的基礎上闡釋DN的治法治則，他認為在糖尿病病機中既有氣陰兩虛，亦兼有陽虛，尚有糖毒內虐，創新性地提出“糖尿病從毒論治”的假說和“中醫治療糖尿病從強調益氣養陰到兼顧解毒扶陽”的觀點[3-4]。根據補腎扶陽解毒法，陸付耳教授將補腎名方《楊氏家藏方》胡蘆巴丸與扶陽解毒代表方《韓氏醫通》交泰丸合方加減，形成補腎扶陽解毒法代表方-胡蘆巴丸化裁方。胡蘆巴丸化裁方由胡蘆巴、黃連、肉桂、懷牛膝4味藥組成。《楊氏家藏方》中胡蘆巴丸原由胡蘆巴、補骨脂組成，具有補腎壯腰、溫固下元的功效，主治腎陽虛證。且研究發現胡蘆巴有調節糖脂代謝、抗氧化、抗炎等多重作用[5]。因現代研究發現補骨脂有一定肝毒性，故本方以兼具補肝腎強筋骨、解毒除濕之效的懷牛膝易之。交泰丸原用于心腎不交、夜寐不寧等癥，黃連與肉桂水火既濟，交通心腎之法實則平衡陰陽，更可理解為解毒扶陽，臨證靈活配伍，寒熱互制可免藥性偏頗之弊。故本研究旨在探討胡蘆巴丸化裁方治療早期DN的具體療效，觀察其對患者血糖、尿白蛋白排泄率及肝腎功能等的影響，同時，從氧化應激方面初步探索其改善DN的機制，為后續研究其治療DN的分子靶點做鋪墊，從而為治療DN提供新的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2019年8月華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院收治的DN患者30例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組15例。在12周的隨訪時間內，觀察組中患者主動脫落1例。對照組中男8例，女7例，年齡44～71歲，平均年齡（53.53±10.62）歲;體質量指數（BMI）21.33～30.42 kg/m2，平均BMI（24.15±2.81）kg/m2，糖尿病病程0.5～15年，平均病程為（7.77±5.45）年，收縮壓105～140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平均收縮壓（123.91±11.23）mm Hg，舒張壓60～90 mm Hg，平均舒張壓（77.27±10.94）mm Hg;觀察組中男6例，女8例，年齡47～71歲，平均年齡（55.43±7.12）歲，BMI 17.84～30.07 kg/m2，平均BMI（23.52±3.86）kg/m2，糖尿病病程0.5～40年，平均病程（8.40±9.78）年，收縮壓110～130 mm Hg，平均收縮壓（122.22±6.29）mm Hg，舒張壓70～90 mm Hg，平均舒張壓（78.22±5.65）mm Hg。2組患者的年齡、BMI、病程資料、血壓等比較，差異無統計學意義（均P>0.05），具有可比性。

此次研究為單中心、隨機、平行對照臨床試驗，已在中國臨床試驗注冊中心注冊，注冊號為ChiCTR-IOR-17010620。同時，本研究已通過華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：S192）。

1.2 診斷標準

1.2.1 T2DM診斷標準 依據2017年美國糖尿病協會（ADA）制定的T2DM診斷標準，凡符合下列條件之一者可確診：靜脈空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）;或餐后2 h血糖（2 h PBG）≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）;或隨機血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。

1.2.2 早期T2DM腎病診斷標準 參照《腎臟病學（第3版）》（王海燕主編，人民衛生出版社，2009年）和國際通用Mogensen分期診斷標準：1）有確切的T2DM病史。2）尿白蛋白/肌酐比值（ACR）在6個月內連續2次或以上在30～300 mg/g。并可排除其他可能引起UAE、ACR增加的原因（如：酮癥酸中毒、泌尿系感染、原發性高血壓、心力衰竭等）。

1.3 納入標準 1）符合1999年世界衛生組織（WHO）2型糖尿病診斷標準;2）符合早期DN（Mogensen Ⅲ期）診斷標準，尿微量白蛋白排泄率（UAER）在6個月內連續2次或以上在20～200 μg/min，尿白蛋白/肌酐比值（ACR）在30～300 mg/g;3）符合消渴病腎病陽虛證中醫證候診斷標準：a.畏寒肢冷;b.腰膝怕冷;c.面足水腫;d.夜尿頻多;e.舌胖苔白;f.脈沉細緩;具備兩項可以診斷。

1.4 排除標準 具備以下任一情況者皆排除：1型糖尿病;血清白蛋白低于25 g/L;導入期末糖化血紅蛋白（HbA1c）≥8.5%，空腹血糖（FBG≥9 mmol/L，血壓>140/90 mm Hg;合并心腦血管嚴重原發疾病、肝功能障礙（GPT≥1.5倍正常值上限）及患有造血系統疾病者;感染、嚴重電解質紊亂等加重因素未得到控制或病情不穩定者;除外多種原發性、繼發性腎臟疾病與高血壓、心力衰竭、酸中毒、泌尿系感染引起的尿微量白蛋白排泄率和尿蛋白增高的疾病患者;妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女;近3個月內參加過其他藥物臨床試驗者;很難控制的高血壓，或繼發性高血壓者。

1.5 脫落與剔除標準

1.5.1 脫落標準 1）患者自行退出（自覺療效太差，出現不良反應而拒絕繼續堅持等）;2）患者失訪;3）研究者勸其退出（患者依從性差;出現嚴重并發癥或不良事件等）;4）雖然完成試驗，但試驗期間用藥量不在80%～120%。脫落的病例應詳細記錄原因，并將其最后一次的療效檢測結果轉接為最終結果進行統計分析，其研究病歷應保留備查。

1.5.2 剔除標準 1）受試者不符合納入標準;2）符合排除標準中任一項者;3）雖符合納入標準而納入后未曾用藥者;4）無任何復診記錄者;5）受試者于試驗期間違背方案自行換藥或加用非規定范圍內治療用藥，特別是合用可能影響對受試藥物評價的藥物，影響有效性和安全性判斷者。

1.6 治療方法

要求2組受試者低鹽飲食，并適當限制飲水量，控制蛋白攝入量;2組患者均予以常規糖尿病優化治療，高脂血癥者予以降脂治療，入組期間禁止服用中藥。對照組患者中服用二甲雙胍9例，糖苷酶抑制劑10例，磺脲類4例，格列奈類5例，胰島素治療3例，他汀類5例。觀察組患者中服用二甲雙胍8例，糖苷酶抑制劑8例，磺脲類5例，格列奈類3例，胰島素治療2例，他汀類4例。由于糖尿病患者個體降糖方案存在較大差異，具體用藥情況不能一一列舉[6-7]，但2組間用藥情況差異無統計學意義。對照組在基礎治療外不給予中藥治療，觀察組除基礎治療外口服胡蘆巴丸化裁方免煎顆粒沖服（北京康仁堂藥業有限公司，生產批號：20170120），全方由胡蘆巴、黃連、肉桂、懷牛膝4味藥組成，2次/d，1包/次。2組患者各隨訪12周。

1.7 觀察指標

患者入組時搜集人口學資料：性別、年齡、身高、體質量、職業，糖尿病病程、服用藥物情況等;患者入組后每月隨訪1次，檢查療效指標包括中醫證候積分、24 h尿微量白蛋白定量及尿白蛋白排泄率、空腹血糖、糖化血紅蛋白等;同時監測安全性指標，包括生命體征、血常規、尿常規、肝腎功能等。其中肝功能包括谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶及清蛋白;腎功能包括尿素氮、肌酐、腎小球濾過率eGFR。利用三諾全自動血糖儀（三諾，型號：GA-3）檢測空腹血糖水平，采用免疫比濁法檢測糖化血紅蛋白水平。采用LX20免疫化學分析儀（Beckman公司，美國，型號：DXC800）測定尿微量白蛋白，計算尿白蛋白排泄率（UAER）。以上實驗室檢查均在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院檢驗科完成。收集受試者治療前后的全血，離心后保存血漿，待試驗全部結束后采用酶聯免疫吸附試驗法（ELISA）測定血漿丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.8 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定以下標準：臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：中醫臨床癥狀、體征明顯好轉，證候積分減少≥30%。無效：中醫臨床癥狀體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。注：計算公式（尼莫地平法）為：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。參照《消渴病腎病（糖尿病腎疾病）診療方案》（2011年）制定尿白蛋白排泄率療效評價：顯效：降低≥50%;有效：30%≤降低<50%;無效：上述實驗室檢查無改善或加重。

1.9 統計學方法 采用Graphpad Prism統計軟件進行數據分析。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，不同觀察組各次就診的計量資料采用均數±標準差（±s）進行統計描述。對于篩選期基礎值及干預結束結局指標的比較，若為正態分布則采用t檢驗;若為非正態分布，則采用非參數檢驗。不同觀察組各次就診的計數資料采用頻數（構成比）進行統計描述。2組治療前后的變化采用配對樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線期2組患者實驗室檢查特征

在基線期，對照組和觀察組的空腹血糖分別為（7.77±3.03）mmol/L，（6.57±1.41）mmol/L，糖化血紅蛋白分別為（7.13±0.83）%，（6.55±0.77）%，2組差異無統計學意義（P>0.05），2組患者的血糖均控制良好。2組患者中的總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等血脂水平差異均無統計學意義（均P>0.05）。2組患者的肝功能、腎功能差異無統計學意義，試驗開始前24 h尿白蛋白定量與尿白蛋白排泄率比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。見表1。

2.2 臨床療效觀察

2.2.1 2組患者血糖水平比較 2組患者在干預結束后的平均空腹血糖、平均糖化血紅蛋白比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。見表2。

2.2.2 2組患者血脂水平比較 2組患者的總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白，低密度脂蛋白在干預結束后比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.2.3 2組患者尿微量白蛋白排泄率比較

尿白蛋白排泄率（UAER）在2組干預結束后平均值因個體差異較大，樣本量較小，2組數據均不是正態分布，故將2組數據進行對數變換，轉化為正態分布后，2組的數值差異有統計學意義（P=0.03）。見表4。

2.3.4 2組患者臨床療效比較 2組受試者干預結束后，按照擬定的臨床療效標準，對照組顯效2例，有效1例，總有效率為20%;而觀察組顯效8例，有效4例，總有效率為85%。差異有統計學意義（P<0.01）。

2.4 2組患者血漿SOD及MDA含量測定 2組患者基線期MOD和SOD差異無統計學意義（P>0.05），而治療后，觀察組的MDA相較于對照組明顯降低，SOD顯著增加（P<0.05）。同時，觀察組治療后與治療前比較，SOD和MDA的差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者安全性評估指標比較 2組患者的肝功能均在正常范圍內，且差異無統計學意義（P>0.05），同時2組患者的腎功能（肌酐、尿素氮、腎小球濾過率eGFR）差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

糖尿病在中醫體系中屬于“消渴”，陸付耳教授認為致人發消渴之“毒源”有三，一是過食肥甘致胃腸積熱為毒，二是七情不暢、氣滯血瘀轉為熱毒，三是外感六淫入里化為熱毒[3]。除熱毒外，在病機演變過程中，由于臟腑虧損、氣血津液代謝失常，催生水濕、痰濁、瘀血等病理產物夾雜為患，而痰濕瘀血與熱毒膠結又可化為濕毒、瘀毒。DN在中醫體系中屬于“消渴”并發“水腫”“虛勞”“腰痛”“尿濁”等范疇。陳士鐸《石室秘錄》指出“消渴之證，雖有上中下之分，其實皆腎水不足也”。宋代《圣濟總錄》曰：

“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣衰竭，氣化失常，開闔不利，能為水腫。”腎氣不足，封藏固攝失職，則精微下注，形成腎消之尿頻、尿濁;腎陽虧虛，不能溫化水氣，水濕泛濫而見顏面肢體腫脹。故而消渴病腎病的病因病機中，腎氣虧虛、陽氣不足是內在基礎，“毒”邪內伏是關鍵因素。“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰”，陽氣具有溫煦、推動、興奮等作用。胡蘆巴丸化裁方全方有胡蘆巴、黃連、肉桂、懷牛膝4味藥，胡蘆巴、肉桂溫腎扶陽，黃連解毒，牛膝補腎活血，全方寒溫并用，攻補兼施，補腎溫陽扶正不助邪，清熱解毒祛邪不傷陽。交泰丸交通心腎之法可平衡陰陽，更可理解為解毒扶陽。根據患者陰陽偏勝偏衰將二者以合適比例靈活配伍后，適用于糖尿病及其并發癥的辨證治療，而且寒熱互制可免藥性過激之偏，充分體現了“謹查陰陽所在而調之，以平為期”的思想。葫蘆巴丸既能補腎溫陽以扶正祛邪，又使黃連等解毒藥無過寒傷陽之弊。全方位體現了“從毒論治，解毒扶陽”的治則治法。

本研究主要納入了早期DN血糖控制良好的患者，研究的結果顯示，胡蘆巴丸化裁方可顯著降低患者24 h尿蛋白定量及尿白蛋白排泄率，可明顯改善尿蛋白的嚴重程度。但對患者的血糖、血脂無明顯影響，同時胡蘆巴丸化裁方對腎功能無影響，可能原因為此次納入的患者均為早期DN患者，其腎功能基本在正常范圍內，故而無法體現胡蘆巴丸化裁方對患者腎小球濾過率的影響。氧化應激是糖尿病進展過程中重要發病機制之一[7]，胡蘆巴丸化裁方可顯著減少患者血漿過氧化產物MDA，增加抗氧化酶SOD活性，改善機體抗氧化水平。在12周的隨訪過程中，胡蘆巴丸化裁方對患者的不良反應少，說明了胡蘆巴丸化裁方的安全性好，也說明其作用機制可能和改善DN患者的氧化應激狀態有關。

DN是糖尿病并發癥微血管病變的一種，其發病機制復雜，以往的研究認為早期DN的病變主要在于腎小球，包括濾過屏障及足細胞的損傷[9]，隨著研究的深入，發現腎小管重吸收蛋白能力的下降也可能是微量清蛋白尿發生的原因[10]，腎小管的損傷也在超濾過程中發揮著重要作用。此外，根據胡蘆巴丸化裁方的組分分析，其黃連的主要單體成分有鹽酸小檗堿、鹽酸藥根堿，肉桂的單體成分有肉桂醛，胡蘆巴的主要成分有胡蘆巴堿等。腎小球足細胞是高度分化的終末細胞，足細胞是腎小球濾過屏障最為細密的一層，足細胞的丟失是DN早期重要的病理改變。足細胞的凋亡脫落，使其維持腎小球濾過屏障的能力降低，蛋白尿和腎小球硬化相繼發生[11-12]。本課題組前期的研究發現DN動物模型及高脂誘導的細胞模型中，足細胞有足突的損傷，足細胞線粒體分裂增加，細胞凋亡增多，而小檗堿干預后，足細胞線粒體分裂及凋亡損傷減少，小檗堿還可明顯改善足細胞動力學穩態[13]。此外有研究表明，胡蘆巴堿具有改善高脂飲食的肥胖小鼠氧化應激、慢性炎癥及降低肝腎糖脂毒性的作用[14]，還可保護DN大鼠腎臟結構和功能[15]。

綜上所述，胡蘆巴丸化裁方體現了確切的臨床療效，但是DN作用機制復雜，胡蘆巴丸化裁方治療DN的作用靶點和通路尚不十分明確。

因此，胡蘆巴丸化裁方治療早期DN患者療效顯著，可明顯改善患者尿白蛋白排泄率，且安全性高。高效液相色譜法的結果顯示，胡蘆巴丸化裁方的單體包括鹽酸小檗堿、肉桂醛、胡蘆巴堿等，鑒于中藥多通路、多靶點的特點，其具體作用機制還須進一步探究。總而言之，胡蘆巴丸化裁方療效確切，可在DN的治療方案中占有一席之地。

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（2021-08-10收稿 責任編輯：王明）