高壓氧治療放射性頜骨骨壞死效果的系統評價

殷蔭 曾維 敬偉 湯煒 郭維華

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心

四川大學華西口腔醫院，成都610041

放射性頜骨骨壞死（osteoradionecrosis of the jaws，ORNJ） 是口腔頜面外科頭頸部惡性腫瘤放療后較常見的并發癥之一，常因放療總劑量過大（高于70 Gy）、圍放療期拔牙而致，一般抗感染治療常常難以控制[1]。據統計，全身骨骼同類疾病中ORNJ發生率（5%～15%） 最高[2]。Marx[3]于1983年提出著名的放射治療后組織 “三低學說”，并提出用高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO） 治療ORNJ。高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）是一種用于促進組織愈合的方法，被用作外科和抗菌藥物治療的輔助手段。Marx推崇高壓氧治療，認為微生物僅在骨壞死過程中起污染作用，死骨清除術后使用高壓氧治療可以停用抗菌藥物[4]，并將放射性頜骨骨壞死患者的高壓氧治療前后分為三個階段；所有患者術前接受30 次HBOT，之后進行手術，術后接受20～30 次治療，Marx 方案被很多醫生沿用成為高壓氧治療的經典方案。而Durrani[5]指出，Marx方案應作為預防ORNJ或相關并發癥的輔助療法，不能代替手術和抗菌藥物治療，積極手術并應用抗菌藥物控制感染才是治愈ORNJ 的關鍵。Nolen 等[6]、Calhoun 等[7]的研究支持高壓氧治療效果有限，甚至不能證明有效。鑒于國際上許多專家對高壓氧治療放射性頜骨壞死是否有效尚存在爭議，本文通過Meta分析的方法，研究現有隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT） 和隊列研究（cohort studies，CS） 治療ORNJ的結果，定量分析評價形成結論以便為臨床提供最新證據。

1 材料和方法

本Meta 分析遵循PRISMA （Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis）報告規范，并注冊于國際系統評價及Meta 分析注冊平臺PROSPERO （注冊號為CRD42020156586）。

1.1 研究納入標準

本系統評價按照PICOS 原則嚴格制定納入標準：1） 研究問題（problem） 為放射性頜骨骨壞死；2） 干預措施（intervention） 為高壓氧治療，試驗組（高壓氧治療組） 可以單純使用高壓氧治療，也可以高壓氧聯合常規治療；3） 對照措施（comparison） 為常規治療，對照組的常規治療方法包括拔除病灶牙、死骨刮除術、頜骨切除術、重建性手術、應用抗菌藥物或抗纖維化藥物等；4） 結局指標（outcome） 為療效評價，包括痊愈（病灶區愈合、疼痛消失、X 線片顯示新骨生長）、好轉（病灶縮小但未完全愈合、疼痛明顯減輕）、無效（病灶及疼痛程度無明顯變化） 等；5） 研究類型（study design） 包括RCT和CS。

1.2 研究排除標準

文獻數據不詳，報道重復或沒有明確報道各治療方法的療效，治療方法描述不詳。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索：中文數據庫包括中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（CBM） 等。中文檢索詞：高壓氧治療、放射性骨壞死、骨髓炎、頜骨。英文數據庫包括PubMed、Embase、Cochrane library等。英文檢索詞：hyperbaric oxygen therapy，osteoradionecrosis，jaw 等。檢索策略采用主題詞和自由詞結合的原則，聯合檢索并收集建庫至2020 年9 月公開發表的相關文獻。此外，手工檢索相關文獻。

2 名研究者通過檢索到的文獻題目及摘要獨立初篩出可能符合納入標準的文獻，再根據全文內容進一步確定是否納入。交叉核對后，對爭議文獻則兩人共同討論解決，若兩人意見不統一則交給第三人評估。

1.4 納入研究偏倚風險評價及等級評估

由2名研究者根據Cochrane系統評價手冊，針對RCT 的偏倚風險評估工具評價納入RCT 的偏倚風險，采用NOS量表評價納入CS的偏倚風險。

1.5 數據提取

數據提取內容包括：每種治療方法治療的總人數及有效人數、高壓氧參數、隨訪時間。數據提取過程仍由2名研究者獨立實施，意見不統一時通過討論解決，若仍不統一則交給第三人評估。

1.6 統計分析

采用Review Manager 5.4軟件進行統計分析。

1.6.1 異質性檢驗 采用I2檢驗以檢測各研究間的統計學異質性，若I2≤50% 且P≥0.10，表明異質性

較低，則使用固定效應模型進行Meta 分析；若I2＞50% 或P＜0.10，表明存在顯著異質性，則使用隨機效應模型進行Meta 分析，必要時依據異質性來源進行亞組分析。

1.6.2 Meta分析 效應統計量為試驗組與對照組有效率的比值，采用RR 值表達，并計算其95% 置信區間（confidence interval，CI），同時繪制森林圖。

1.6.3 發表偏倚分析 通過繪制漏斗圖定性判斷可能存在的發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

使用1.3 中檢索策略檢索到640 篇文獻，剔除不符合納入標準、重復文獻、數據表述不完整、分組不恰當等文獻，最后篩選整理出11 篇文獻（圖1），其中包括4篇RCT文獻和7篇CS文獻。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻的基本特征

頜骨放射性骨壞死治療方法主要包括：抗感染治療、手術切除壞死骨重建修復治療、高壓氧治療、抗纖維化藥物治療等療法，高壓氧療法可以單獨使用，但更多的是作為手術和抗菌藥物療法的輔助治療，大部分高壓氧療方案沿用Marx 方案（2.4 ATA，1.5 h，30 次）。納入文獻的RCT 和CS 可以分為4 類：1） 高壓氧結合手術抗菌藥物與手術抗菌藥物療效對比（5 篇）；2） 高壓氧與抗菌藥物療效對比（2 篇）；3） 高壓氧與抗纖維化藥物療效對比（3 篇）；4） 高壓氧與安慰劑對比（1篇）。納入研究文獻的基本特征見表1。

表1 納入定量分析的研究的基本特征Tab 1 The basic characteristics of included studies for quantitative analysis

2.3 偏倚風險評估

納入的4 個RCT 偏倚風險評價結果見表2，7個CS偏倚風險評價結果見表3。

表2 納入RCT的偏倚風險評價Tab 2 Risk assessment of bias of the included RCTs

表3 納入CS的偏倚風險評價Tab 3 Risk assessment of bias of the included CS

2.4 Meta分析

2.4.1 高壓氧結合手術抗菌藥物與手術抗菌藥物的效果對比 5 篇文獻共包括108 例ORNJ 患者應用HBO 結合手術抗菌藥物（即高壓氧輔助療法） 治療，102 例ORNJ 患者應用手術抗菌藥物治療。對比二者的有效率，由于異質性明顯（I2=76%），故采用隨機效應模型分析（圖2），未剔除異質性來源時，2 組治療有效率差異無統計學意義（RR=1.16，95%CI：0.86～1.58，P＞0.05)，提示在治療ORNJ 不能說明HBO 結合手術抗菌藥物比單純手術抗菌藥物有效；剔除異質性來源Maier[13]，2 組治療有效率對比差異有統計學意義（RR=1.31,95%CI=1.04～1.66，P＜0.05，I2=49%），但由于Maier的方法學較完善，質量較好，故無理由剔除。

圖2 HBO結合手術抗菌藥物與手術抗菌藥物對比森林圖Fig 2 Forest plot of HBO with both surgery and antibiotics VS. surgery and antibiotics

2.4.2 高壓氧療法與抗菌藥物療法的效果對比 2篇文獻共包含11例ORNJ患者應用HBO治療，206例ORNJ患者應用抗菌藥物治療。對比二者的有效率，由于異質性不明顯（I2=30%），故采用固定效應模型分析（圖3），2組治療有效率差異無統計學意義（RR=0.83，95%CI：0.63～1.09，P＞0.05）。Sulaiman 2003 試驗組觀察有效率大于對照組，但預期有效率小于對照組，調整后二者比值為0.94。研究結果不能說明HBO療法比抗菌藥物有效。

圖3 高壓氧療法與抗菌藥物療法對比森林圖Fig 3 Forest plot of HBO VS. antibiotic therapy

2.4.3 高壓氧療法與抗纖維化藥物療法的效果對比 3 篇文獻共包含100 例ORNJ 患者應用HBO 治療，97 例ORNJ 患者應用抗纖維化藥物治療。對比二者的有效率，由于異質性明顯（I2=98%），故采用隨機效應模型分析（圖4），未剔除異質性來源時，2 組治療有效率差異無統計學意義（RR=0.07，95%CI：0.00～155.86，P＞0.05），故不能說明高壓氧療法比抗纖維化療法有效，剔除異質性來源Souza[14]后，2 組治療有效率差異有統計學意義（RR=0.02，95%CI=0.00～0.14，P＜0.05，I2=0%），即抗纖維化藥物治療組的療效優于高壓氧治療組，但由于Souza的方法學較完善，質量較好，故無理由剔除。

圖4 高壓氧療法與抗纖維化藥物治療對比森林圖Fig 4 Forest plot of HBO therapy VS. antifibrotic drug therapy

2.4.4 高壓氧療法與安慰劑的效果對比 1 篇文獻共包含31例ORNJ患者應用高壓氧治療，其中6例顯示有效，有效率為19%；37例ORNJ患者接受安慰劑治療，其中12 例顯示有效，有效率為32%，由于高壓氧療效較差該試驗進行1 年后即提前終止。

2.4.5 HBO 療法單用或復合使用與其他治療方法的效果對比 11 篇文獻共包含284 例ORNJ 患者應用高壓氧療法（單用或復合使用），461 例ORNJ患者應用其他干預措施。對比二者的有效率，由于異質性明顯（I2=85%），故采用隨機效應模型分析（圖5），2 組治療有效率差異無統計學意義（RR=0.89，95%CI：0.67～1.19，P＞0.05），故不能說明高壓氧療法比其他療法有效。隨后進行敏感性分析，逐一剔除研究顯示結果穩定可信。

圖5 HBO療法單用或復合使用與其他干預措施的對比森林圖Fig 5 Forest plot of single or combined use of HBO VS. other intervention methods

2.4.6 發表偏倚分析 高壓氧療法單用或復合使用與其他治療方法的對比的漏斗圖（圖6） 顯示，文獻基本沿中心線呈對稱分布在倒置的漏斗內，可排除發表偏倚對本文研究結果的影響。

圖6 高壓氧療法單用或復合使用與其他干預措施對比的漏斗圖分析Fig 6 Funnel plot of single or combined use of HBO VS Other intervention methods

3 討論

1922 年Regaud 首次提出ORNJ 的概念，其是頜骨受到大劑量輻射后引起的細胞減少、血供降低及骨壞死并發感染形成骨髓炎的病理過程[19]。ORNJ的發病機制尚有爭議，主流學說有三種，其對應三種治療方式（表4）。1970 年，Meyer 等[20]提出“放射-創傷-感染” 三要素理論，基于此理論，在ORNJ的臨床診療中抗菌藥物成為首選藥物，但后來的研究發現，在ORNJ活檢的深層組織未發現細菌，且臨床中抗菌藥物雖能減輕ORNJ的癥狀但并不能完全治愈。1983 年，Marx[3]提出了 “低氧-低細胞-低血管” 三低學說，認為細胞損傷和骨壞死是由于組織受到大劑量輻射進而缺血缺氧導致的，該學說成為HBO治療ORNJ的理論基礎，Marx還提出了HBO 治療ORNJ 的Marx 方案，并指出死骨清除術后，HBOT期間抗菌藥物的使用不是必須的，細菌并非導致發病的直接原因[4]。2004 年Delanian 等[17]提出了 “放射-纖維化” 的理論，認為ORNJ 的病因為放射后骨進行性纖維化。隨后Delanian 等[17]進行了針對ORNJ 的抗纖維化藥物的Ⅱ期臨床試驗，結果臨床療效明顯。

表4 ORNJ的發病機制學說及對應治療方案Tab 4 Pathogenesis and treatment of ORNJ

盡管過去許多研究支持HBO 治療ORNJ 有效，但越來越多研究認為HBO 無效甚至起到反作用。如2014年Nolen等[6]的研究顯示89例患者接受了下頜骨ORNJ 的游離皮瓣重建，39 例HBO 治療的患者中22 例感染，50 例沒有HBO 治療的患者中25例感染，經過HBO 治療的皮瓣移植的患者，感染并發癥的發生率增加。2019 年Shaw 等[21]的隨機對照Ⅲ期臨床試驗表明，接受HBOT 的患者急性癥狀較少，但在疼痛或生活質量方面沒有顯著差異，且HBOT 的成本和后勤及護理需求非常高，證實HBOT的效果有限，如果不用則可以節省大量的經濟成本。2004 年Annane 等[12]進行了一項前瞻性、雙盲、隨機對照、多中心臨床試驗顯示高壓氧治療ORNJ的療效與安慰劑的差異無統計學意義，且該試驗因HBOT 組的結局明顯較差而不得不提前終止。以上三者的研究表明，HBOT 治療ORNJ 效果不佳，作為手術的輔助療法效果不顯著，本文的研究結論 “HBOT結合手術抗菌藥物與單純手術抗菌藥物治療ORNJ效果差異不明顯” 與此結論相一致。

Souza 等[14]研究表明，HBO 治療ORNJ 的效果不如抗纖維化藥物。Delanian等[17-18]的研究中，HBO單獨使用治療效果欠佳，而服用抗纖維化藥物是治療ORNJ 的有效療法。Zhang 等[22]的系統評價認為抗纖維化藥物優于抗菌藥物及HBOT。以上三者的研究表明抗纖維化藥物療效優于HBOT，但本文研究表明 “HBOT 與抗纖維化藥物治療ORNJ 效果差異不明顯”，原因在于Souza 等[14]的研究是產生異質性的來源。鑒于抗纖維化藥物的治療理論基礎不同于HBOT，而其治療較HBOT療效確切，使人們更有理由懷疑HBOT治療理論。

關于HBO 與抗菌藥物的關系，之前的研究認為HBO 可能對抗菌藥物有增效作用[23]，隨著多重耐藥菌株的增多，對于抗菌藥物替代療法的需求日益迫切，研究表明單獨應用HBOT 亦有一定的抗菌作用（尤其針對厭氧菌），其原理包括直接抗菌作用（生成活性氧自由基，破壞細菌DNA、蛋白質和脂質合成） 和間接增強機體免疫殺菌[24]。而本文 “HBOT 與抗菌藥物治療ORNJ 差異不明顯” 的主要原因可能是因為ORNJ的發病機制并非單純感染導致，放射后的組織 “三低” 和骨進行性纖維化可能才是真正病因。

本文中 “高壓氧療法與抗菌藥物療法對比”一項中，Sulaiman等[9]的研究由于治療組只有5例，數據太少，2組病例數極不平衡。所以，雖然治療組觀察有效率高于對照組，但計算理論預期有效率之后會得到相反結論，如圖3中備注所示。

當前證據表明，HBOT不能代替手術及抗菌藥物治療，作為輔助療法亦不能增加其療效，單獨應用HBOT 并不優于抗菌藥物、抗纖維化藥物甚至安慰劑。鑒于HBOT 的高成本投入及潛在的危險[27]， 建議在預防和治療ORNJ 時要避免濫用HBOT，而抗纖維化藥物的有益作用值得重視。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。