丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療小兒顱腦損傷后繼發性癲癇臨床觀察

張景杰 蔡西國

1）商丘市第三人民醫院，河南 商丘 476000 2）河南省人民醫院，河南 鄭州 450003

創傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是臨床常見急性創傷，損傷后繼發癲癇是繼發于TBI的反復的、自發性癲癇發作，是顱腦損傷常見并發癥之一。癲癇的發生主要是腦部神經元出現高度同步化，表現為異常放電的一種綜合征，多具有自限性［1-2］。癲癇的疾病特征主要為刻板性、短暫性、發作性、反復性的中樞神經系統功能障礙，癲癇發作時，患兒全身會出現強直陣攣反應，腦組織會出現缺血以及缺氧，因為神經元對缺血及缺氧具有非常高的敏感度，所以癲癇發作很容易損傷神經元［3-4］。藥物一直是當前控制癲癇發作的重要方法，研究顯示［5-7］使用抗癲癇藥物治療后約為70%的癲癇患者可有效控制疾病，30%左右的患者治療效果欠佳，因此，對于顱腦損傷導致的繼發性癲癇，選擇合適的抗癲癇藥物非常重要，這也是目前臨床研究的重點［8］。研究發現丙戊酸鈉在減小動作電位的時候有助于切斷Na+通道，能夠使癲癇發作時候的放電時程顯著降低，它屬于單糖基石旋硫代物，可以有效地預防癲癇發作［9］。左乙拉西坦則可以阻斷前神經遞質、突觸前膜蛋白的相互結合，有助于抑制GABA神經元，可以防止中輕度癲癇患者其認知功能損傷，從而補充腦細胞能量，對于癲癇具有較好的控制效果［10-11］。左乙拉西坦是具有滲透性強的一類化合物，溶解迅速，口服吸收度高，生物利用度超過90%，藥物服用后0.5～1.3 h能夠達最高血藥濃度，持續用藥2 d后就能夠維持穩定的血藥濃度，且穿透血腦屏障的難度小，臨床證實有良好控制癲癇效果［12-13］。本研究分析丙戊酸鈉、左乙拉西坦兩種藥物在治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014-01—2019-02商丘市第三人民醫院收治的87例顱腦損傷后繼發性癲癇患兒為研究對象，聯合組44 例，男26例，女18例，年齡2～11（6.38±3.90）歲；對照組43例，男23例，女20例，年齡2～10（6.59±3.14）歲。2組年齡、性別等對比差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：符合癲癇診斷標準［14］；治療前癲癇每月發作次數≥3 次，病程1 a 以內；參與研究前未接受過任何抗癲癇藥物治療；獲得家長知情同意。排除標準：由非顱腦創傷原因引起的癲癇；原發性癲癇；伴有進行性神經系統疾?。话轱B內感染；智力發育及運動功能障礙存在異常；炎性、慢性感染性疾?。荒δ苷系K；心腦血管疾病；肝功能障礙；藥物過敏；精神障礙；對左乙拉西坦、丙戊酸鈉藥物過敏者；依從度過低，無法保證治療及隨訪的順利進行［15］。本組研究經我院倫理委員會批準，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 方法2組入院后均給予脫水、降顱壓及抗感染、對癥支持治療等綜合治療后行開顱手術治療，對照組在此基礎上給予丙戊酸鈉［商品名：德巴金丙戊酸鈉緩釋片，批準文號：國藥準字H20010595，生產企業：賽諾菲（杭州）制藥有限公司）］治療：初始服用劑量為15 mg/（kg·d），2～3次/d。如患兒可以耐受，每周增加一次劑量，每次增加5～10 mg/（kg·d），直到癲癇治愈或患兒無法耐受后停藥。聯合組在對照組用藥基礎上聯合左乙拉西坦［（商品名：開浦蘭，批準文號：國藥準字J20160085，生產廠家：UCB Pharma S.A。（比利時）］。治療，初始劑量20 mg/（kg·d），2次/d，間隔1周提升劑量10 mg/（kg·d），治療維持劑量為30～40 mg/（kg·d）。

1.3 評價指標

1.3.1 炎癥因子：在治療前、治療6 個月后分別測定2組患兒炎癥因子白介素素-6（IL-6）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平，分別抽取2 mL 清晨空腹狀態下的靜脈血液標本，分離后留取血清，置于-70 ℃冰箱中保存待測，其中IL-6 指標通過酶聯免疫吸附法進行測定，hs-CRP通過免疫比濁法進行測定。

1.3.2 神經功能：于治療前、治療3、6 個月后分別應用神經功能缺損評分量表（NIHSS）評價2 組患兒的神經功能，包括意識程度、眼球運動、視野、面部肌力、上肢運動、下肢運動等11 項，總分0～42 分，得分與神經功能為反比關系［16］。

1.4 療效標準治愈：治療6個月后癲癇完全不再發作，炎癥因子水平恢復正常，其他癥狀、體征恢復正常；好轉：治療6個月后癲癇發作頻率下降＞50%，炎癥因子水平接近正常水平；無效：治療6個月后癲癇發作頻率下降＜50%，炎癥因子水平仍明顯異常，其他癥狀、體征甚至較治療前更明顯［17］。總有效=治愈+好轉。

1.5 統計學方法所有數據采用SPSS 22.0統計學軟件處理，計數資料以率為（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后炎癥因子IL-6、hs-CRP水平比較聯合組治療前IL-6、hs-CRP 指標水平與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），聯合組治療后IL-6、hs-CRP 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后IL-6、hs-CRP水平比較 （±s）Table 1 The changes of IL-6 and hs-CRP levels before and after treatment were compared between the two groups （±s）

表1 2組治療前后IL-6、hs-CRP水平比較 （±s）Table 1 The changes of IL-6 and hs-CRP levels before and after treatment were compared between the two groups （±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別聯合組對照組t值P值n 44 43 IL-6（ng/L）治療前59.16±10.38 57.93±11.25 0.230 0.597治療后45.15±8.90*50.34±9.67*2.606 0.011治療前25.19±8.31 25.27±7.49 0.047 0.963 hs-CRP（mg/L）治療后13.66±3.59*16.86±4.40*3.721 0.000

2.2 2 組治療前、治療3 個月及6 個月后神經功能評分比較聯合組治療前神經功能評價結果與對照組差異無統計學意義（P＞0.05），治療3個月及6個月后聯合組神經功能評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前、治療3個月及6個月后神經功能評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of neurological function scores between the two groups before treatment，3 months and 6 months after treatment （scores，±s）

表2 2組治療前、治療3個月及6個月后神經功能評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of neurological function scores between the two groups before treatment，3 months and 6 months after treatment （scores，±s）

注：與組內治療前比較，*P＜0.05

組別聯合組對照組t值P值治療6個月后13.65±3.29*16.67±3.74*4.001 0.000 n 44 43治療前23.65±5.91 24.04±6.33 0.297 0.767治療3個月后17.55±4.02*20.19±4.27*2.970 0.004

2.3 2 組總有效率比較聯合組聯合接受兩種藥物治療的總有效率為90.91%，明顯高于單一接受一種藥物治療的對照組（76.74%），組間對比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組總有效率比較 ［n(%)］Table 3 Comparison of total effective rate of two groups ［n(%)］

3 討論

顱腦損傷是神經外科多發病，病死率及殘疾率均高，雖然隨著醫學技術的進步，顱腦損傷的臨床救治率逐漸提升，但部分患兒仍會出現多種并發癥，繼發性癲癇是發生率較高的一種［18-19］。癲癇持續存在時間越長，對患兒腦部形成的損傷越大，可逆性越小，加上小兒本身耐受性較差，繼發性癲癇發生后如果未得到及時控制，可能威脅患兒生命安全［20］。研究發現癲癇如果持續1 h以上，機體內環境的穩定性會受到嚴重破壞，轉入癲癇失代償期，僅應用基礎抗癲癇藥物無法對抽搐形成有效控制，進而會進展為難治性癲癇持續狀態，導致中樞神經系統出現不可逆性的嚴重損傷，使顱腦損傷病情進一步加重，甚至對患兒生命安全存在直接威脅［21-22］。據臨床研究表明，癲癇具有非常復雜的發病機制，癲癇發作應與神經膠質細胞的改變以及離子通道神經遞質具有一定的關系，同時還與中樞神經系統抑制間與興奮的不平衡等相關［23］。所以，必須選擇效果迅速且明顯、呼吸循環抑制作用微弱的強效、安全藥物進行治療。

丙戊酸鈉具有不同程度的對抗多種方法引起驚厥的作用，能夠對癲癇患者失神小發作、原發性大發作起到顯著的治療效果，具有治療運動障礙、熱性驚厥、抗癲癇等作用，是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥。丙戊酸鈉能夠使神經元的興奮性顯著降低，同時使抑制性神經遞質g-氨基丁酸（GABA）的濃度升高來控制癲癇的發作［25］。丙戊酸鈉可減少g-氨基丁酸降解，增加g-氨基丁酸合成，進而升高一致性神經遞質g-氨基丁酸，降低神經元興奮性，從而抑制癲癇發作［27］。此外多個研究發現，丙戊酸鈉能夠與血液中大部分血漿蛋白結合，其主要分布于細胞外液，對難治性癲癇的治療效果也非常好，療效顯著且口服吸收較快［24］。但長期臨床觀察發現，對癲癇患者的治療過程中單用一種藥物治療，患者的肝臟功能容易被損傷，很多患者氨基轉移酶和血清堿性磷酸酶出現升高。左乙拉西坦臨床安全性較高，不干擾正常神經元興奮性，且能夠選擇性地抑制癲癇發作傳播癲和癇樣突發放電超同步性，是一種吡咯烷酮衍生類藥物［26］。左乙拉西坦在治療小兒癲癇時藥理作用：運用負性變構劑，接觸甘氨酸能和GABA 能神經元抑制；在高電壓狀態下激活，結合腦中突觸SV2A 囊泡蛋白，形成N-型鈣通道，抑制CA1 海馬區椎體神經元。

研究發現丙戊酸鈉不管是作為二線用藥、三線用藥，還是作為四線用藥，用于小兒或成人癲癇治療中均能夠保證良好耐受性，有效控制癲癇［28］。不過因為癲癇的致病原因不同，針對顱腦損傷引起的癲癇，單用丙戊酸鈉無法獲得滿意效果［29］。所以當前臨床一直致力于尋求其他更為有效的藥物。本研究聯合組在丙戊酸鈉治療的基礎上聯合應用左乙拉西坦治療，經過6 個月的治療發現，總有效率為90.91%，明顯高于單一接受一種藥物治療對照組的76.74%（P＜0.05），表明聯合兩種藥物治療能夠較單一應用丙戊酸鈉治療能夠更明顯控制癲癇的發作，獲得更滿意的臨床效果。

本研究還顯示，聯合組在治療6個月后炎性指標IL-6、hs-CRP 水平均低于對照組（P＜0.05），治療3個月、6個月后神經功能評分明顯低于對照組（P＜0.05），表明聯合應用丙戊酸鈉、左乙拉西坦治療小兒繼發性癲癇，能夠對機體炎癥水平形成更明顯控制，同時可以使患兒神經功能得到更大程度改善，患兒整體治療效果更高。分析左乙拉西坦用于顱腦損傷繼發癲癇治療中的作用機制，主要包括其可以結合腦內突觸囊泡蛋白SV2A，左乙拉西坦結合SV2A 后在腦內的親和性非常高，同時聯系癲癇性放電的抑制狀況；左乙拉西坦能夠對海馬CA1 區錐體神經元高電壓激活的N2型鈣通道形成抑制［30-33］；左乙拉西坦能夠將負性變構劑對甘氨酸能、γ-氨基丁酸能神經元的抑制解除，使中樞抑制作用更為突出；左乙拉西坦能夠對大腦皮質γ-氨基丁酸受體下調形成阻斷，同時可以在海馬部位留存下調后的受體，使神經元回路受γ-氨基丁酸的抑制更為明顯［31］。

小兒顱腦創傷后繼發性癲癇接受丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療能夠更明顯控制機體炎性狀態，改善神經功能，提升臨床治療效果。