利奈唑胺聯合環絲氨酸膠囊治療肺結核的療效分析

任淑君 劉新 王旭 趙勇

作者單位：1.商丘市結核病防治所結核內科一病區，河南，商丘476000

2.河南省胸科醫院微創外科，河南，鄭州450000

肺結核是結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染性肺部疾病，具有病程長、傳染性強等特點［1］。現階段臨床一般采用常規化療方案治療肺結核，但隨著抗結核藥物的廣泛應用，結核分枝桿菌耐藥性不斷增加，導致治療無法達到預期目標［2］。肺結核患者存在不同程度的免疫功能損傷，也增加了治療難度［3］。此外，抗結核藥物存在較強的肝毒性作用，長期服用會對肝功能造成損傷［4］。因此，如何在確保療效的基礎上改善肺結核患者免疫功能、減少肝功能損傷已成為臨床研究的熱點。環絲氨酸可通過抑制結核分枝桿菌的合成發揮抗結核作用，且耐藥率較低［5］。利奈唑胺是惡唑烷酮類合成抗生素，對結核分枝桿菌耐藥菌株具有良好的抗菌活性［6］。本研究探討利奈唑胺聯合環絲氨酸膠囊治療肺結核的療效，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019年6月至2020年6月84 例肺結核患者作為研究對象。納入標準：①符合《肺結核診斷和治療指南》［7］中診斷標準；②痰結核菌培養為陽性，經影像學檢查確診；③年齡超過18 歲；④首次確診；⑤近期未接受相關抗結核治療；⑥藥敏試驗證明對利奈唑胺、環絲氨酸膠囊不耐藥；⑦患者簽署知情同意書。排除標準：①合并其他類型肺結核；②對本研究藥物過敏者；③合并心、腎、肝功能嚴重損傷者；④精神、認知功能障礙者；⑤臨床資料不全者；⑥合并矽肺、氣胸、肺部腫瘤等疾病者；⑦合并感染性疾病、免疫變態反應性疾病者。所有患者經隨機數字表法分為觀察組（n=42）和對照組（n=42）。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究經醫學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of eneral data between 2 groups［n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of eneral data between 2 groups［n（%），（±s）］

組別觀察組對照組χ2/t 值P 值n 42 42性別男23（54.76）25（59.52）0.194 0.659女19（45.24）17（40.48）年齡（歲）45.28±5.19 44.57±4.85 0.648 0.519體質量指數（kg/m2）23.21±1.51 22.85±1.74 1.013 0.314

1.2 方法

兩組均接受常規抗結核治療，2 個月強化期予以乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平及異煙肼治療，4 個月鞏固期予以乙胺丁醇、利福平及異煙肼治療。乙胺丁醇（生產廠家：廣東華南藥業集團有限公司，H44020758），0.75 g/d；吡嗪酰胺（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，H31020800），1.5 g/d；利福平（生產廠家：杭州民生藥業有限公司，H33022466），0.45 g/d；異煙肼（生產廠家：西南藥業股份有限公司，H50020124），0.3 g/d。對照組：在常規抗結核治療的基礎上予以環絲氨酸膠囊治療，口服環絲氨酸膠囊（生產廠家：Dong-A ST Co.Ltd，H20140984），250 mg/次，2 次/d，連續治療6個月。觀察組：在對照組基礎上聯合利奈唑胺治療，口服利奈唑胺片（生產廠家：Pfizer Pharmaceuticals LLC，H20090516），600 mg/次，2 次/d，連續治療6 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

判定標準［8］：顯效：胸部X 片顯示病灶基本吸收，空洞閉合，痰菌轉陰；有效：胸部X 片顯示病灶及空洞縮小，痰菌轉陰；無效：病灶及空洞無變化甚至加重，痰菌陽性。臨床治療總有效率為有效率及顯效率之和。

1.3.2 癥狀改善時間

統計并比較兩組痰培養轉陰時間、空洞閉合時間、病灶吸收縮小時間。

1.3.3 血清指標

在治療前、治療后6 個月，于清晨取兩組空腹靜脈血5 mL，離心速度為3 000 r/min，離心10 min，取上清液存于-80℃環境待用。采用全自動生化分析檢測兩組血清天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等肝功能指標；采用流式細胞儀檢測兩組全血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫功能指標；采用酶聯免疫吸附法檢測兩組血清干擾素-γ（interferon gamma，INF-γ）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析數據。計量資料采用（）表示，組內行配對t檢驗，組間行獨立樣本t檢驗；計數資料采用n（%）表示，行χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床治療總有效高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups［n（%）］

2.2 兩組癥狀改善時間比較

觀察組痰培養轉陰時間、空洞閉合時間、病灶吸收縮小時間均短于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組癥狀改善時間比較（±s）Table 3 Comparison of symptom improvement time between the two groups（±s）

表3 兩組癥狀改善時間比較（±s）Table 3 Comparison of symptom improvement time between the two groups（±s）

組別觀察組對照組t 值P 值n 42 42痰培養轉陰時間（d）48.84±8.12 69.42±12.37 9.014＜0.001空洞閉合時間（d）102.36±10.84 138.28±13.69 13.331＜0.001病灶吸收縮小時間（d）42.39±5.42 50.15±4.61 7.068＜0.001

2.3 兩組治療前后肝功能比較

治療前，兩組AST、ALT、ALP 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組AST、ALT、ALP高于治療前，但觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后肝功能比較（±s，U/L）Table 4 Comparison of liver function between the two groups before and after treatment（±s，U/L）

表4 兩組治療前后肝功能比較（±s，U/L）Table 4 Comparison of liver function between the two groups before and after treatment（±s，U/L）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 42 42 AST治療前25.61±5.04 26.38±4.86 0.713 0.478治療后51.68±8.37a 72.36±11.69a 9.322＜0.001 ALT治療前37.52±6.16 38.14±5.82 0.474 0.637治療后79.28±10.06a 96.37±14.28a 6.341＜0.001 ALP治療前65.16±8.51 64.57±8.23 0.323 0.748治療后89.36±13.69a 109.63±14.27a 6.643＜0.001

2.4 兩組治療前后免疫功能比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后免疫功能比較（±s）Table 5 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment（±s）

表5 兩組治療前后免疫功能比較（±s）Table 5 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 42 42 CD3+（%）治療前57.26±4.15 56.81±4.92 0.453 0.652治療后67.35±6.68a 62.39±5.43a 3.734＜0.001 CD4+（%）治療前32.83±4.61 33.26±4.24 0.445 0.658治療后45.63±6.04a 39.71±5.43 4.724＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.22±0.34 1.27±0.36 0.654 0.515治療后1.89±0.45a 1.54±0.41a 3.726＜0.001

2.5 兩組治療前后血清INF-γ、IL-6、TGF-β水平比較

治療前，兩組血清INF-γ、IL-6、TGF-β水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清INF-γ水平高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組血清IL-6、TGF-β水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后血清INF-γ、IL-6、TGF-β水平比較（±s）Table 6 serum inf before and after treatment in two groups- γ、IL-6、TGF-β Level comparison（±s）

表6 兩組治療前后血清INF-γ、IL-6、TGF-β水平比較（±s）Table 6 serum inf before and after treatment in two groups- γ、IL-6、TGF-β Level comparison（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 42 42 INF-γ（ng/L）治療前18.39±2.73 17.84±3.01 0.877 0.383治療后42.17±5.68a 29.37±4.52a 11.428 0.000 IL-6（ng/L）治療前50.47±7.06 49.75±6.89 0.473 0.638治療后36.38±6.33a 25.57±5.62a 8.276 0.000 TGF-β（ng/mL）治療前65.36±10.79 64.71±11.35 0.269 0.789治療后32.68±6.24a 44.36±8.79a 7.022 0.000

3 討論

肺結核具有發病率高、易復發、病死率高等特點，主要表現為咳嗽、低熱、盜汗及咳血等癥狀［9］。臨床常使用乙胺丁醇、利福平及異煙肼等藥物治療肺結核，但隨著結核分枝桿菌耐藥性的增加，藥物治療效果并不理想。因此，采取有效的治療方案對改善肺結核患者病情具有重要的臨床價值。環絲氨酸能抑制結核分枝桿菌的合成過程，是臨床常用的抗結核藥物。利奈唑胺是結核分枝桿菌蛋白質合成抑制劑，具有不良反應較少、耐藥率較低等優點。本研究中結果顯示利奈唑胺聯合環絲氨酸治療能縮短病灶吸收縮小時間、痰培養轉陰時間及空洞閉合時間，具有良好的臨床療效，與高嶺等［10］研究結果相符。其機理可能為環絲氨酸膠囊能抑制細菌細胞漿中丙氨酸合成酶、丙氨酸消旋酶活性，從而阻斷結核分枝桿菌細胞壁N-乙酰胞壁酸五肽合成，破壞細菌細胞壁，發揮抗菌作用。利奈唑胺通過作用細菌核糖體50S 亞基的RNA 位點，抑制核糖體與mRNA 連接，進而阻止70S 起始復合物的形成，阻斷細菌蛋白質的合成過程，最終發揮抗結核作用。

有報道顯示，長時間、持續性接受抗結核藥物治療，不僅可能會增加耐藥菌株數，還會對肝臟造成不同程度損傷，進而影響治療效果［11］。程雯雯等［12］研究發現，利奈唑胺治療結核性疾病患者并不會對肝功能造成額外損傷。本研究結果與上述研究結果一致，表明利奈唑胺聯合環絲氨酸治療能減少肺結核患者肝功能的損傷。可能原因為利奈唑胺口服后可以被快速吸收到達肺部，具有血藥濃度穩定、絕對生物利用度高等優點，其主要經腎臟代謝后隨尿液排出，對肝功能的損害程度較小。

臨床研究發現，肺結核患者通常存在免疫功能減退，T 細胞亞群主要表現為CD3+、CD4+水平降低［13］。國內研究發現，利奈唑胺對結核性疾病的療效確切，能有效改善患者免疫功能［14］。本研究結果與上述研究結果相符，說明利奈唑胺聯合環絲氨酸膠囊治療可以明顯提高肺結核患者的免疫功能。分析原因為，利奈唑胺能減少機體能量消耗，緩解炎癥反應，進而改善機體免疫功能。INF-γ 能促進T淋巴細胞增殖，有利于巨噬細胞的活化，與肺結核保護性免疫反應相關。IL-6 是促炎因子，在結核桿菌感染引起的自身免疫反應中發揮著重要作用。TGF-β 能有效抑制T 淋巴細胞增殖，有利于結核分枝桿菌增殖。國內外研究發現，肺結核患者血清INF-γ水平降低，IL-6、TGF-β水平明顯升高［15］。本研究中觀察組治療后血清INF-γ水平高于對照組，IL-6、TGF-β水平低于對照組，提示利奈唑胺聯合環絲氨酸膠囊治療能調節INF-γ、IL-6、TGF-β水平。

綜上所述，在肺結核的治療中，利奈唑胺聯合環絲氨酸膠囊治療可以提高臨床治療效果，緩解臨床癥狀，減少肝功能損傷程度，提高免疫功能。