中藥促治療性血管新生研究進展

尹鵬林，姜萌萌，朱亞萍，徐士欣

綜述

中藥促治療性血管新生研究進展

尹鵬林1，2，3，姜萌萌1，2，3，朱亞萍1，徐士欣1，3

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2.天津中醫藥大學，天津 301617；3.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381

由于缺血性疾病（如心肌缺血、缺血性腦卒中、外周血管疾病及傷口難愈等）與血管新生密切相關，因此治療性血管新生已成為缺血性疾病治療的新策略。中藥在缺血性疾病的治療中具有可靠的臨床實踐。研究顯示，不少中藥提取物、有效成分及復方具有促治療性血管新生的作用。本文對近年來相關研究進行梳理，對其作用機制進行歸納總結，以便充分了解促治療性血管新生中藥的作用機制及其主要活性成分，為血管新生相關疾病的治療提供依據。

中藥；血管新生；缺血性疾病；綜述

血管新生是生理學和病理生理學的一個基本過程，不僅是胎兒發育，以及生殖、組織修復的基礎，而且參與腫瘤生長和轉移、缺血性疾病、外周血管疾病等病理演變。血管新生由健康組織產生的血管生長因子與抑制因子動態調控，當兩者平衡被破壞，血管新生過多或過少均會導致病變。過度的血管新生會導致病理組織過度增長，進而損壞正常組織，如腫瘤、風濕性關節炎等[1-2]；而血管新生不足則導致缺血性疾病的循環障礙和組織壞死，阻礙新血管形成，如心肌梗死、缺血性腦卒中、周圍血管疾病及糖尿病潰瘍等。當血液供應不足時，機體會經歷血管新生，從而恢復血流，促進組織修復。受這一生理或病理事件啟發，研究者們提出將治療性血管新生作為一種治療手段應用于所有缺血性疾病，即通過藥物促進新生血管生長以恢復缺血組織循環[3]。迄今中藥在治療血管新生相關疾病的研究已取得不少成就。研究表明，許多中藥單體、有效成分、中藥復方及中成藥都具有促進血管新生的作用，為缺血性疾病的治療提供了新途徑。茲就近年來相關研究綜述如下。

1 血管生成及其調節因子

血管生成是指從已有血管中形成新血管的過程，涉及細胞增殖、遷移、分化、管狀形成和血管生成因子的調控。在健康組織中，周細胞覆蓋內皮細胞（ECs），抑制ECs增殖。在損傷或病變組織中，缺氧、損傷或病變組織釋放的血管生成因子與ECs上的受體結合并激活ECs使其增殖、遷移和發芽。活化的ECs釋放基質金屬蛋白酶（MMPs）溶解細胞外基質（ECM）、基底膜和基質，使周細胞進一步從基底膜中釋放出來。ECs及黏附分子增殖和遷移將新生血管向前推進形成管狀結構，與鄰近的血管連接形成新的血管，并利用周細胞、ECM沉積和促血管周圍基底膜形成進一步穩定血管[4]。血管新生是由血管生成因子和抗血管生長因子共同調節的結果，當組織缺氧缺血時可刺激血管生成，從而增加促血管生成因子產生。與血管生成有關的生長因子主要包括血管內皮細胞生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、轉化生長因子（TGF）-β1、血管生成素（Ang）、胎盤生長因子（PGF）、表皮生長因子（EGF）、缺氧誘導因子（HIF）-1α、腫瘤壞死因子（TNF）-α、MMPs、纖溶酶原等[5]。通過藥物刺激血管新生調節因子從而促進缺血區ECs增殖和血管新生，是中醫治療缺血性疾病的重要機制。

2 缺血性疾病與治療性血管新生

缺血性疾病是由缺血性損傷引起的一系列疾病，包括缺血性心臟病（IHD）、缺血性腦血管病及外周血管疾病等，是臨床致死率和致殘率增加的重要原因。在生理條件下，機體通過產生促血管生成因子和抗血管生成因子平衡血管生成，而組織、器官或肢體的血液供應受阻則導致其穩態失衡，從而刺激血管新生，增加促血管生成因子產生[6]。

2.1 缺血性心臟病

IHD由為心肌組織提供血液、營養和氧氣的動脈狹窄引起，其主要病理是冠狀動脈粥樣硬化。冠狀動脈粥樣硬化導致冠狀動脈血管管腔狹窄或堵塞，使心臟組織缺血、缺氧，同時伴內皮功能障礙，從而引起心肌缺血、心肌梗死（MI）和缺血性心肌病。目前主要采用藥物治療以穩定疾病和減少急性事件（如MI或猝死），或通過血管重建手術立即恢復血液供應，如冠狀動脈旁路移植術（CABG）和經皮冠狀動脈介入（PCI）。但限于臨床狀況，相當數量的患者無法接受CABG或PCI治療[7]。因此，通過治療性血管生成增加缺血區的血液供應是恢復心功能的有效途徑。

2.2 缺血性腦卒中

缺血性腦卒中是腦供血不足引起，缺血區組織供氧減少導致代償性血管生成以滿足代謝需求。研究表明，在腦卒中患者中，血管新生發生在缺血損傷后3～4 d，與對側正常大腦半球相比，梗死腦組織的微血管數量增加且微血管密度較大的患者，比微血管密度較小的患者有更好的生存和恢復，表明血管新生與腦卒中患者的生存率呈正相關[8]。此外，腦卒中后新血管的形成不僅能補充腦缺血區的血流，還能促進神經發生，改善腦卒中患者及動物模型的神經功能，提示缺血區血管新生可能是缺血性腦卒中的重要治療靶點[8-9]。

2.3 外周血管疾病和傷口愈合

外周血管疾病是指除向心臟或大腦供血的血管外，其他血管的狹窄或阻塞，最常見的是缺血性肢體疾病，可導致永久性殘疾、截肢，甚至死亡。因此，對肢體缺血患者進行治療干預，對改善缺血組織灌注，促進缺血區血管生成，降低肢體缺血患者的截肢率有重要意義[10]。此外，血管新生也是傷口愈合的一個重要過程，其主要發生在傷口愈合增殖期，使血液供應以維持組織恢復，并促進血流，將愈合因子傳遞到傷口以加快其愈合。研究表明，在肢體缺血動物模型和糖尿病模型中，中藥可促進缺血肌肉組織的血流恢復，促進肢體缺血區血管新生和傷口創面愈合[11]。

3 中藥對血管新生的促進作用

3.1 有效成分和提取物

中藥化學成分復雜，具有多種藥理作用。中藥有效成分是從中藥復雜的成分中分離、提純出的化學成分，作用效果明確。中藥提取物是對中藥材進行提取、加工而得到，實質上是有效成分的混合物。現代研究已發現許多有利于血管生成的中藥有效成分，并揭示其作用機制。在血管新生機制研究中，人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）、人腦微血管內皮細胞（HBMEC）和斑馬魚胚胎模型是較理想的血管生成模型，缺血性疾病模型主要包括動物MI模型、短暫性大腦中動脈栓塞（MCAO）、后肢缺血模型及糖尿病足潰瘍模型等。通過中藥單體、提取物和中藥復方干預HUVEC、HBMEC、斑馬魚胚胎模型及缺血性疾病模型，可以對中藥進一步開發和促進治療性血管新生的具體機制進行深入研究。迄今中藥提取物和有效成分的研究主要集中在補氣益氣藥（如黃芪、人參、紅景天）、補血活血藥（如當歸、三七、丹參、銀杏葉、葛根）、活血化瘀藥（如紅花）及補腎固本藥（如骨碎補、淫羊藿）等，詳見表1。

3.2 復方

采用復方和中成藥干預動物模型不僅可以綜合其多靶點作用，還可模擬藥物在人體內吸收、代謝過程，使基礎與臨床緊密結合。目前研究多集中于經典方劑、經驗組方或上市中成藥療效的驗證和機制探討。

表1 中藥提取物和有效成分促血管新生作用機制研究

項目實驗模型作用機制 提取物來源 黃芪HUVEC和斑馬魚胚胎模型增加VEGF-A、VEGF受體2和VEGF受體1表達[12] 當歸大鼠MCAO模型激活MAPK/HIF-1α/VEGF-A通路[13] 三七根HUVEC模型激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）和內皮型一氧化氮合酶（eNOS）依賴的通路[14] 三七花HUVEC、斑馬魚胚胎模型和大鼠MI模型增加VEGF-A表達，促進梗死區血管密度增加[15] 紅花HBMEC和斑馬魚胚胎模型上調血管生成相關基因和生長因子的表達[16] 葛根HUVEC和大鼠主動脈環模型激活細胞外調節蛋白激酶（ERK）和PI3K/Akt/eNOS通路[17] 骨碎補HUVEC和雞絨毛尿囊膜模型激活VEGF/VEGF受體（VEGFRs）表達，調節MMP-2和MMP-2抑制劑[18] 淫羊藿大鼠MI模型激活PI3K/Akt/VEGF通路[19] 有效成分（來源） 黃芪甲苷Ⅳ（黃芪）大鼠MI模型和HUVEC模型，HUVEC模型激活PTEN/PI3K/Akt信號通路[20]，促進基質細胞衍生因子1α（SDF-1α）和CXC趨化生長因子受體4（CXCR4）表達[21] 人參皂苷Rg1（人參、三七）糖尿病足潰瘍大鼠模型，大鼠MCAO模型激活miR-23a/IRF-1軸，上調誘導型一氧化氮合酶（iNOS）表達[22]和PI3K/Akt/ mTOR信號通路，上調VEGF表達[23] 紅景天苷（紅景天）骨髓源性內皮細胞模型，小鼠MI模型激活Akt/mTOR/p70S6K和MAPK通路[24]，增加VEGF-A和eNOS表達[25] 三七皂苷R1（三七）HUVEC和斑馬魚胚胎模型激活VEGF-KDR/VEGF受體2和PI3K/Akt/eNOS通路[26] 丹酚酸A（丹參）大鼠MI模型增加VEGF、VEGFR-2和MMP-9表達和及內皮祖細胞數量[27] 丹酚酸B（丹參）大鼠MCAO模型，大鼠MI模型上調VEGF和VEGFR2表達[28]，激活蛋白激酶D1/HIF-1α/VEGF通路[29] 銀杏內酯B（銀杏葉）大鼠MCAO模型激活Akt/eNOS通路[30] 銀杏內酯K（銀杏葉）大鼠MCAO模型通過非受體酪氨酸激酶2/信號傳導及轉錄激活蛋白3途徑增加HIF-1α/VEGF的表達[31] 羥基紅花黃色素A（紅花）大鼠MI模型激活血紅素氧化酶-1/VEGF-A/SDF-1α[32]和Ang-1/酪氨酸蛋白激酶受體2通路[33] 葛根素（葛根）大鼠MCAO模型增加HIF-1α，抑制內皮細胞凋亡[34] 柚皮苷（骨碎補）大鼠骨質疏松模型激活VEGF/VEGFR-2通路[35]

補陽還五湯出自《醫林改錯》，主治氣虛血瘀證，有補氣活血、逐瘀通絡之效，多用于缺血性腦損傷恢復期，亦可用于梗死心肌的血管新生。Zheng等[36]發現，補陽還五湯能明顯改善MCAO大鼠神經功能缺損，增加缺血區的微血管密度，上調沉默信息調節因子1/VEGF通路，改善其神經功能和血管生成；此外，還通過激活PI3K/Akt信號通路增強VEGFR2的磷酸化[37]，增加微血管密度和Ang-1表達[38]，促進血管生成和功能恢復。在心臟血管新生研究中，補陽還五湯增加MI小鼠梗死邊緣區窖蛋白（Caveolin）-1、VEGF、VEGFR2和p-ERK表達，通過Caveolin-1/ VEGF信號通路靶向血管新生，對MI小鼠起到心肌保護作用[39]。腦心通膠囊源自補陽還五湯，研究發現其可能通過激活MI大鼠模型中的VEGF/Akt/eNOS通路刺激血管生成[40]，且能明顯改善后肢缺血小鼠后肢血流灌注和肢體功能，并通過過氧化物酶體增殖物激活受體δ-VEGF-Akt-eNOS軸介導血管生成，減少自噬和凋亡[41]。

《醫林改錯》血府逐瘀湯由11味藥組成，全方活血、理氣、疏肝、涼血巧妙結合，活血而不傷正，祛瘀而又生新，主治一切血瘀氣滯證。在大鼠后肢缺血模型研究中發現，高劑量血府逐瘀湯組截肢后36、48 h的血管生成數明顯高于常規劑量組，取高劑量組肉芽組織進行微陣列分析，檢測到25個與血管生成直接相關差異表達基因[42]。Song等[43]通過使用內皮細胞ECV304研究血府逐瘀湯對血管生成的調節作用，發現在干預ECV304細胞48 h時具有最佳血管生成效應，其誘導血管生成不僅有最佳時間，還有最佳濃度，且時間與劑量-反應曲線呈倒U型。Lin等[44]用不同濃度的血府逐瘀湯藥物血清和VEGF處理HBMEC-1以觀察血管生成效應，發現VEGF能促進血管新生各階段的生長，而血府逐瘀湯能在一定濃度下抑制HBMEC-1活力或增殖，并在低濃度和較短時間內誘導管狀形成。以上結果提示，不同藥物濃度及作用時間對血管新生的作用有所不同。

芪參益氣滴丸是由黃芪、丹參、三七、降香4味中藥組成的復方制劑，主要用于治療冠心病和缺血性心力衰竭。在MI大鼠模型研究中，芪參益氣滴丸通過增加VEGF、bFGF蛋白水平及血小板源性生長因子B mRNA表達，增加血管密度，促進血管生成[45]。此外，芪參益氣滴丸可通過下調miRNA-223-3p表達，顯著上調核糖體蛋白S6激酶B1/HIF-1α信號通路的基因和蛋白表達，從而促進缺血心肌血管生成[46]。有關PCI的一項臨床試驗表明，芪參益氣滴丸能減輕心肌損傷，維持微血管功能，從而有利于冠心病的治療[47]。

當歸補血湯出自《內外傷辨惑論》，由黃芪、當歸組成，方中黃芪補氣以資生血之源，當歸補血和血，二藥合用，氣血雙調，氣旺血行。實驗研究發現，當歸補血湯能促進MI大鼠缺血區血管生成，其機制可能通過激活PI3K/Akt信號通路和VEGF/ VEGFRs信號通路，增加缺血心肌VEGF表達，從而促進心肌血管生成，改善MI后心功能[48]。此外，當歸補血湯制備的凝膠還能促進血管生成和膠原合成，顯著促進大鼠皮膚創傷愈合，這些效應可能是通過VEGF/PI3K/Akt和TGF-β/Smads信號通路介導[49]。

4 展望

中藥促血管新生相關基礎研究已逐漸成為缺血性疾病、創傷修復等領域的熱點，并且取得一些研究成果。在機制上，VEGF和bFGF及VEGF/Akt/eNOS通路是目前研究的熱點。但中藥影響血管新生是多成分、多靶點、多途徑、多因素共同作用的結果。且中藥對血管新生具有雙向調節作用，如人參同時具有促血管新生（Rg1和GF1）和抑制血管新生（Rg3和Rb1）的不同有效成分，川芎嗪在不同實驗模型中表現出不同的血管新生作用，這可能也是中藥在臨床應用中不良事件發生率低的原因。因此，有關中藥對血管新生的研究應將血管新生及功能恢復視為一個整體，系統研究中藥對這一整體的影響。此外，迄今研究多局限于中藥單體或某些化學成分，較少涉足藥物配伍和復方，而中藥的優勢恰在復方，不同藥物的協同作用增加了機制的復雜性，因此需進一步綜合研究，以更好了解中藥的作用機制和關鍵活性成分，以及這些成分之間的協同作用。

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Research Progress in Chinese Materia Medica Promoting Therapeutic Angiogenesis

YIN Penglin1,2,3, JIANG Mengmeng1,2,3, ZHU Yaping1, XU Shixin1,3

As ischemic diseases (such as myocardial ischemia, ischemic stroke, peripheral vascular diseases and wound healing) are closely related to angiogenesis, therapeutic angiogenesis has become a new strategy for the treatment of ischemic diseases. Chinese materia medica has reliable clinical practice in the treatment of ischemic diseases. Studies have shown that many Chinese materia medica extracts, active components and compounds have the effect of promoting therapeutic angiogenesis. This article reviewed the related research in recent years and summarized its mechanism of action, in order to fully understand the mechanism of action of these drugs and their main active components, and provide a basis for the treatment of angiogenesis-related diseases.

Chinese materia medica; angiogenesis; ischemic disease; review

R2-05；R259.4

A

1005-5304(2021)12-0134-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202104503

天津市自然科學基金重點項目（19JCZDJC37100）

徐士欣，E-mail：xushixintj@163.com

（2021-04-25）

（修回日期：2021-06-13；編輯：梅智勝）