CapeOX、SOX及替吉奧單藥新輔助化療方案在進展期胃癌術前的應用效果及對患者MMP-9、VEGF水平的影響

陳怡，曹強，楊佳員，高成棟，卓飛

西安市長安區醫院普通外科，陜西 西安 710100

胃癌是常見消化道惡性腫瘤之一，近些年隨著人們生活水平的逐步提高，飲食結構逐漸發生改變，胃癌發病率呈逐年上升趨勢，對人們的生命安全造成嚴重威脅[1]。胃癌早期起病隱匿，臨床癥狀多無特異性，故而早期診斷困難，大多數患者確診時已經步入進展期，錯過最佳治療時機。目前多以手術切除作為治療胃癌的方式，但進展期胃癌腫塊較大，單純進行手術治療效果不佳，易發生轉移或產生淋巴結，且術后并發癥多，復發率高，難以根治疾病[2]。1982 年FREI[3]率先提出新輔助化療這一概念，最初用于晚期乳腺癌治療，經臨床實踐后應用于胃癌治療控制病變，新輔助化療目的在于術前幫助患者輔以化療縮小腫瘤體積，減少或清除隱匿病灶，降低腫瘤的臨床分期，從而提高根治性手術切除率，改善患者生存質量。目前，各國對胃癌的治療理念與模式不盡相同，故而進展性胃癌新輔助化療方案種類較多[4]。本研究通過探討卡培他濱聯合奧沙利鉑(CapeOX)、替吉奧聯合奧沙利鉑(SOX)及替吉奧單藥新輔助化療方案在進展期胃癌術前的應用效果，并分析其對基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內皮生長因子(VEGF)水平的影響，以期為患者的臨床治療及進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月西安市長安區醫院診治擬行胃癌手術的150例進展期胃癌患者為研究對象。納入標準：(1)患者經檢查確診為進展期胃癌，初次接受放化療；(2)患者及其家屬知曉此研究，并同意參與；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)對研究所用藥物過敏者；(2)有嚴重肝、腎功能不全者；(3)合并感染及其他惡性腫瘤者；(4)處于妊娠/哺乳期者。按隨機數表法將患者均分為CapeOX組、SOX組和替吉奧單藥組各50例。CapeOX組中男性29例，女性21例；年齡33～79歲，平均(56.32±5.51)歲；病變位于胃竇24例，胃底9例，胃體17例；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期26 例。SOX 組中男性31 例，女性19 例；年齡34～80歲，平均(57.34±5.83)歲；病變位于胃竇26例，胃底8 例，胃體16 例；TNM 分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期28 例。替吉奧單藥組中男性30例，女性20例；年齡33～80歲，平均(56.77±5.60)歲；病變位于胃竇25例，胃底9例，胃體16例；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期27例。三組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 (1)CapeOX組：第1天，根據每位患者體表面積(劑量為130 mg/m2)靜脈滴注奧沙利鉑；第1～14 天，患者早、晚口服卡培他濱1 500 mg，第15～21 天停藥。(2)SOX 組：第1 天，根據每位患者體表面積(劑量為130 mg/m2)靜脈滴注奧沙利鉑；第1～14 天，患者早、晚口服40 mg替吉奧，第15～21天停藥。(3)替吉奧單藥組：第1～14 天，患者早、晚口服40 mg 替吉奧，第15～21 天停藥。3 周為1 個周期，所有患者需在術前持續化療3 個周期，待化療結束3 周后為患者行胃癌手術治療。對患者行氣管插管后給予全麻，手術取截石位，進行常規消毒后建立起人工氣腹及手術觀察、操作所需通道；通過建立的通道仔細觀察腫瘤的大小、形狀及位置，使用超聲刀將腫瘤切除，隨后對患者淋巴結進行清掃；手術結束后對患者腹腔行常規清洗，確認無不良狀況后，將引流管留置，正常關閉腹腔。術后3 周繼續按方案為患者進行新輔助化療，圍術期共化療8個周期。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)比較三組患者的臨床療效。臨床療效評價標準[5]：完全緩解：患者病灶全部消失；部分緩解：患者病灶縮＞30%；穩定：患者病情介于部分緩解與進展；進展：患者增加新的病灶。客觀緩解：患者病灶消失或縮小到一定程度且持續一定時間。客觀緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%；臨床獲益：患者病灶縮小或穩定且持續一定時間。臨床獲益率=(完全緩解例數+部分緩解例數+穩定例數)/總例數×100%。(2)比較三組患者化療前、化療8個周期后的MMP-9、VEGF水平。采用酶聯免疫吸附法于化療前后為三組患者進行MMP-9、VEGF水平檢測，儀器選用羅氏cobas c311全自動生化分析儀，需由專業人員嚴格按照規章制度及操作步驟完成檢測。(3)比較三組患者的不良反應發生情況和1年生存率。

1.4 統計學方法 應用SPSS18.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的臨床療效比較 CapeOX 組、SOX 組患者的客觀緩解率和臨床獲益率明顯高于替吉奧單藥組，差異有統計學意義(P＜0.05)，而CapeOX組和SOX 組患者的客觀緩解率和臨床獲益率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組患者的臨床療效比較(例)

2.2 三組患者化療前、化療8個周期后的MMP-9、VEGF 水平比較 化療8 個周期后，三組患者的MMP-9、VEGF 水平明顯低于化療前，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，且CapeOX組、SOX組患者的MMP-9、VEGF 水平明顯低于替吉奧單藥組，差異有統計學意義(P＜0.05)，而CapeOX 組和SOX 組患者化療8 個周期后的MMP-9、VEGF 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 三組患者化療前、化療8個周期后的MMP-9、VEGF水平比較()

表2 三組患者化療前、化療8個周期后的MMP-9、VEGF水平比較()

注：與同組內治療前比較，aP＜0.05；與替吉奧單藥組比較，bP＜0.05。

2.3 三組患者的不良反應狀況比較 CapeOX組、SOX 組患者的不良反應發生率均明顯低于替吉奧單藥組，差異具有統計學意義(χ2=6.671，P=0.036＜0.05)，而CapeOX 組和SOX 組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 三組患者的不良反應狀況比較(例)

2.4 三組患者的1 年生存率比較 CapeOX 組、SOX 組患者的1 年生存率分別為82.00% (41/50)、86.00% (43/50)，均明顯高于替吉奧單藥組的56.00%(28/50)，差異有統計學意義(χ2=14.027，P＜0.05)，而CapeOX 組、SOX 組患者的1 年生存率比較差異無統計學意義(χ2=0.298，P＞0.05)。

3 討論

近些年，隨著醫學診療技術的持續進步和發展，胃癌患者的臨床治療從單純手術發展為多學科協作治療，新輔助化療是其中極為重要的一環。相比單純的手術治療，其優勢在于將手術前、后化療的優點相結合，通過有效抑制腫瘤細胞，使原發腫瘤病灶范圍進一步縮小，從而降低患者TNM分期，促使根治性切除率的進一步提升；而且能夠有效減少手術后腫瘤細胞的擴散，嚴格控制其轉移及復發率，對提升患者生存質量、延長其生存期有重要意義[6-7]。

卡培他濱是一種新型的口服抗腫瘤藥，其能夠通過腫瘤組織內多種酶的作用和胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)的催化轉變為5-Fu，從而充分發揮靶向性抗腫瘤作用[8]。相比正常組織，胃癌等惡性腫瘤組織當中的TP 活性更高，而TP 的高表達水平有利于腫瘤組織中卡培他濱的選擇性激活，既能夠促進腫瘤組織中5-Fu濃度的顯著提升，同時能夠避免或減輕對正常組織的損傷，進一步加強藥物的靶向抗腫瘤作用，顯著減少不良反應[9-10]。奧沙利鉑是新一代的鉑類化療藥物，與順鉑相比，其抗腫瘤活性更廣、腎毒性與消化道毒性更輕，因此，奧沙利鉑能夠應用于體質較弱的、老年晚期胃癌患者；而且奧沙利鉑對腫瘤組織的TP表達起誘導作用，進一步提升卡培他濱的轉化率，從而顯著提升臨床療效，表現出兩藥聯合化療的優良協同作用[11-12]。本研究顯示，化療8 個周期后，相比予以替吉奧單藥新輔助化療方案的患者，予以CapeOX 新輔助化療方案患者的臨床療效更為顯著，客觀緩解率和臨床獲益率更高，不良反應發生率更低，且1年生存率更高。替吉奧的成分主要包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀，替加氟在肝臟經過細胞色素P450 的作用，能夠生成5-Fu，口服生物利用度較好；吉美嘧啶對5-Fu的分解起積極的抑制作用，能夠有效維持穩定的5-Fu血藥濃度，進一步延長藥效時間；奧替拉西鉀可以有效抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶，進而阻斷5-Fu 的磷酸化，進一步降低5-Fu 磷酸化導致的消化道毒性[13-14]。有報道表明，胃癌患者單純應用替吉奧化療雖然可以有效減少不良反應，促進其生存質量提高，但是臨床療效不顯著[15]。而奧沙利鉑對5-Fu及順鉑耐藥的腫瘤細胞也有較強的殺傷性，且無腎臟毒性，消化道毒性更輕，因此患者更容易耐受，能更明顯地減輕其消化道反應；加之奧利沙鉑水溶性高、毒性低的特性，與5-Fu 聯合應用表現出更優良地協同作用，能夠更顯著地降低其不良反應的發生風險。有報道顯示，SOX新輔助化療方案可以促進患者臨床療效及根治性手術切除率的明顯提高，使其生存期進一步延長，對促進其預后有重要意義[16]。本研究顯示，化療8 個周期后，相比予以替吉奧單藥新輔助化療方案的患者，予以SOX新輔助化療方案患者的臨床療效更為顯著，客觀緩解率和臨床獲益率更高，不良反應發生率更低，且1年生存率更高，與上述報道基本一致。

MMP-9 能夠促使胃癌細胞有效侵襲、轉移到正常組織當中，MMP-9 表達水平的高低能夠有效反映胃癌細胞復發及轉移的風險；VEGF在腫瘤血管的新生中發揮較強的誘導作用，臨床檢測其表達水平在諸多癌癥、癌旁組織中均較高[17-18]。本研究顯示，化療8 個周期后，相比予以替吉奧單藥新輔助化療方案的患者，予以CapeOX及SOX 新輔助化療方案患者的治療后MMP-9、VEGF 水平更低，說明CapeOX 及SOX 新輔助化療方案均對腫瘤細胞的血管新生起抑制作用，且可以有效阻斷細胞外基質的降解，使腫瘤病灶組織進一步萎縮，進而達到抗腫瘤、改善生存質量的目的。

綜上所述，CapeOX 及SOX 新輔助化療方案均可有效提高進展期胃癌患者的臨床療效，促進其客觀緩解率和臨床獲益率的明顯提高，且有效降低患者MMP-9、VEGF水平，顯著降低不良反應的發生風險，進一步提高1年生存率，值得臨床推廣應用。