替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素治療急性冠脈綜合征的療效及對(duì)患者心功能、外周血管內(nèi)皮功能及Gensini評(píng)分的影響

屈文靜，李倩

延安市人民醫(yī)院急診科1、心血管內(nèi)科2，陜西 延安 716000

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是由冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定而引起的急性血管綜合征，病理表現(xiàn)為斑塊侵襲或破裂、血管閉塞、內(nèi)皮細(xì)胞受損以及血栓形成等，其主要發(fā)病機(jī)制為內(nèi)膜淺表糜爛、不穩(wěn)定斑塊纖維帽破裂[1-2]。患者治療過(guò)程中往往伴隨高血壓、糖尿病、高血脂等慢性疾病，會(huì)進(jìn)一步增加心臟負(fù)荷，引起嚴(yán)重心血管不良事件(心律失常、心肌梗死、心力衰竭等)，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前臨床治療的關(guān)鍵在于抑制血小板聚集、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊以及改善血流狀態(tài)[4]。依諾肝素是由普通肝素解聚制備而成的小分子肝素，可與抗活化凝血因子Xa結(jié)合，發(fā)揮抗血栓形成功能和溶血栓作用，但單藥使用時(shí)抑制血小板聚集的療效有限。替格瑞洛則是強(qiáng)效、快速抗血小板聚集藥物，可抑制血清炎性因子水平，改善內(nèi)皮功能，與依諾肝素聯(lián)用可有效治療冠心病[5-6]。ACS患者內(nèi)皮細(xì)胞受損可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣、收縮，血小板聚集和血栓形成等，其中內(nèi)皮功能障礙是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的始動(dòng)因素，因此可通過(guò)評(píng)估外周血管內(nèi)皮功能狀態(tài)而反映疾病進(jìn)展和治療效果[7]。Gensini評(píng)分是臨床常用的評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的評(píng)分體系，李妍等[8]研究發(fā)現(xiàn)Gensini評(píng)分可反映頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性，預(yù)測(cè)ACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此本文將以Gensini評(píng)分、內(nèi)皮功能、心功能作為療效指標(biāo)，進(jìn)一步評(píng)估替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素治療ACS的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取延安市人民醫(yī)院2019 年8月至2020年10月期間收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的100 例老年ACS 患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者入組前均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)2016年頒布的《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》中關(guān)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)心電圖顯示ST-T 無(wú)明顯改變，但伴隨心絞痛癥狀，且肌損傷標(biāo)志物(肌酸磷酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白等)明顯升高，或者ST-T明顯改變，且伴隨心絞痛；(3)病例資料完整，治療依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎、肝等重要臟器功能障礙或造血系統(tǒng)疾病者，心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)；(2)嚴(yán)重心律失常、瓣膜病、心包積液、心肌病等心臟疾病，既往惡性腫瘤，自身免疫性疾病；(3)認(rèn)知功能障礙，藥物過(guò)敏。

1.3 治療方法 兩組患者均行常規(guī)治療。常規(guī)治療包括臥床休息、吸氧、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑以及抗凝治療等。其中對(duì)照組口服腸溶阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司；100 mg/片)，首次負(fù)荷劑300 mg，次日100 mg/次，1次/d。并于皮下注射依諾肝素鈉(深圳市天道醫(yī)藥有限公司；0.2 mL/20 mg)，給藥劑量0.1～0.6 mL，1次/d，7 d/周期，連續(xù)注射5 d后暫停2 d，接著進(jìn)入下個(gè)周期，共治療兩周。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上服用替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB 公司；90 mg/片)，首次負(fù)荷劑量為180mg，維持劑量為90 mg/次，2次/d，持續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)臨床治療效果：參照《內(nèi)科學(xué)》的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定[10]。顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少超過(guò)80%，臨床病癥基本消失，且心電圖恢復(fù)至正常狀態(tài)。有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)為50%～80%，臨床病癥顯著減輕，且心電圖明顯改善。無(wú)效：心絞痛、臨床病癥、心電圖均無(wú)明顯改善，甚至嚴(yán)重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)。(2)心功能指標(biāo)：治療前及治療2 周后采用心臟彩超檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏量(SV)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)，以上參數(shù)均測(cè)定于呼氣末，包括連續(xù)的3 個(gè)心動(dòng)周期，最終取平均值。(3)6 min步行試驗(yàn)：治療前及治療2周后，患者在長(zhǎng)約50 m 的平坦走廊上以最快的速度往返行走完6 min，若試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重的心絞痛、呼吸困難、惡性心律失常等癥狀時(shí)應(yīng)立即停止試驗(yàn)，短暫休息后待癥狀減退可繼續(xù)行走，累計(jì)6 min 步行結(jié)束時(shí)記錄最終行走距離，測(cè)試2 次取最佳值[11]。(4)冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度[12]：采用Judkin法經(jīng)股動(dòng)脈徑路，每根血管投照至少3 個(gè)體位，由經(jīng)驗(yàn)豐富的2 位以上心內(nèi)科介入醫(yī)生完成。采用Gensini 評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估患者冠脈狹窄嚴(yán)重程度，主要是根據(jù)患者病變部位系數(shù)以及回旋支、前降支、右冠的內(nèi)徑狹窄程度評(píng)分進(jìn)行判定，Gensini 評(píng)分為所有節(jié)段分值之和。每支血管根據(jù)狹窄程度設(shè)定分值：管腔狹窄≤25% (1 分)、26%～50% (2 分)、51%～75% (4 分)、76%～90% (8 分)、91%～99% (16 分)、100%分(32分)。冠狀動(dòng)脈分為15段，不同節(jié)段乘以對(duì)應(yīng)系數(shù)：第一對(duì)角支×1；第二對(duì)角支×0.5；右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)段以及后降支均×1；左前降支近段、中段、遠(yuǎn)段分別×2.5、1.5、1；左主干病變×5；左回旋支近段、中段、遠(yuǎn)段、后降、后側(cè)支分別×2.5、1.5、1、1、0.5。(5)外周血管內(nèi)皮功能以及凝血功能指標(biāo)：于治療前、治療2周后清晨空腹12 h 采集外周靜脈血4 mL，未經(jīng)抗凝處理，3 000 r/min 離心10 min，取上清于-70℃保存。采用ELISA法檢測(cè)外周血一氧化氮(NO)水平以及內(nèi)皮素1(endothelin 1，ET-1)水平。并采用Endo-PAT 無(wú)創(chuàng)內(nèi)皮功能檢測(cè)儀測(cè)定患者外周血管反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index，RHI)。采用Thrombolyzer XRM型凝血分析儀(德國(guó)BE 股份有限公司)檢測(cè)纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、纖溶酶原激活劑抑制因子(PAI-1)水平。(6)不良心血管事件：記錄治療期間兩組患者的主要不良心血管事件發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為94.0%，明顯高于對(duì)照組的80.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.332，P=0.037＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的LVEDD、LVESD 明顯下降，LVEF、SV 明顯升高，且觀察組各指標(biāo)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較()

表3 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組患者治療前后的6 min 步行距離及Gensini 評(píng)分比較 治療后，兩組患者的6 min 步行距離明顯增加，而Gensini 評(píng)分明顯降低，且觀察組各水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的6 min步行距離及Gensini評(píng)分比較()

表4 兩組患者治療前后的6 min步行距離及Gensini評(píng)分比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的凝血功能指標(biāo)呈現(xiàn)不同程度的變化，其中FIB、D-D、PAI-1 均明顯降低，t-PA 均明顯增加，且觀察組指標(biāo)降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)比較()

表5 兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 兩組患者治療前后的外周血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者內(nèi)皮素1水平明顯降低，NO、RHI明顯增加，且觀察組各水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的外周血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較()

表6 兩組患者治療前后的外周血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.6 兩組患者術(shù)后主要不良心血管事件比較 兩組患者術(shù)后主要心血管事件為心律失常、再發(fā)心肌梗死以及心力衰竭，觀察組患者不良心血管事件發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.329，P=0.249＞0.05)，見表7。

表7 兩組患者術(shù)后主要心血管事件比較(例)

3 討論

盡管經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是治療ACS 的最佳方案，但是目前僅不到1/3 的患者接受PCI，高危ACS 患者接受PCI 治療比例更低(約1/4)，絕大多數(shù)患者選擇保守治療(抗血小板治療)，其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是治療ACS的經(jīng)典方案[13-14]。氯吡格雷作為前藥，需要在肝細(xì)胞色素P450酶(CYP2C19)的作用下形成活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮藥效，由于存在CYP2C19基因多態(tài)性的現(xiàn)象，導(dǎo)致療效個(gè)體差異較大[15]。替格瑞洛作為新型、強(qiáng)效的抗血小板聚集藥物，具有吸收快，起效迅速等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)賈珠銀等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療(抗心肌缺血、調(diào)脂、抗血栓)基礎(chǔ)上使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛療效顯著，可有效降低血小板聚集，提高臨床療效，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組，表明在阿司匹林、依諾肝素治療基礎(chǔ)上使用替格瑞洛可明顯提高治療效果，與高燕等[17]報(bào)道一致。阿司匹林通過(guò)抑制炎性因子的釋放而穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，以及通過(guò)抑制血小板內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷而抑制血小板的激活、聚集，在臨床上常與其他抗凝藥物聯(lián)用，協(xié)同發(fā)揮作用。依諾肝素通過(guò)抑制IIa活性而影響血漿纖溶酶原水平，從而改善血凝狀態(tài)和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，同時(shí)替格瑞洛抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板活化和聚集[18]，三藥聯(lián)用從不同機(jī)理發(fā)揮藥理作用，進(jìn)一步提高治療效果。本文研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)后主要心血管事件為心律失常、再發(fā)心肌梗死以及心力衰竭，兩組患者不良心血管事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用替格瑞洛并不會(huì)明顯增加不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。另外，研究發(fā)現(xiàn)在臨床實(shí)踐中阿司匹林的副作用較多，可通過(guò)降低阿司匹林用量而降低出血事件、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[19]，因此觀察組患者在保證療效的前提下可適量的降低阿司匹林用量，從而提高用藥安全性。

內(nèi)皮功能損傷是引起動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素，替格瑞洛在發(fā)揮抗血小板作用的同時(shí)，還可通過(guò)提高CD34 的水平而改善冠脈系統(tǒng)內(nèi)皮功能，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[20]。本次研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后兩組患者內(nèi)皮素1水平明顯降低，NO、RHI顯著增加，且觀察組各水平明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，表明替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素可顯著改善患者內(nèi)皮功能，從而降低血管炎性反應(yīng)和改善動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)，進(jìn)而降低心臟負(fù)荷，改善心臟功能。分析認(rèn)為，替格瑞洛作用于P2Y12ADP 受體，激活內(nèi)皮型NO 合酶，提高NO 利用率[21]，故而治療后NO 水平顯著增加。同時(shí)，陳俊華等[22]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可改善ACS患者外周血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，有效調(diào)控患者NO、RHI以及ET-1水平，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能。依諾肝素可促進(jìn)心缺血患者側(cè)支循環(huán)的建立，增加心臟血液灌注和心肌供氧，同時(shí)還能增加脂蛋白脂肪酶活性，誘導(dǎo)游離膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)楦呙芏戎鞍?膽固醇[4]，從而改善ACS患者血液高凝狀態(tài)，故而使得患者凝血相關(guān)指標(biāo)(FIB、D-D、PAI-1、t-PA)顯著改善。高凝狀態(tài)的改善可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和通透性，避免血小板功能性改變和微血栓形成，同時(shí)患者NO的增加以及內(nèi)皮素1的降低可進(jìn)一步舒張血管和增加心臟血流灌注，從而降低心臟負(fù)荷和改善心肌代謝，故而經(jīng)治療后患者心功能指標(biāo)(LVEDD、LVESD、LVEF、SV)顯著改善。另外，阿司匹林抑制炎性因子釋放，聯(lián)合使用替格瑞洛進(jìn)一步降低炎性因子對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，改善動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)，故而觀察組患者治療后血流狀態(tài)顯著改善，Gensini評(píng)分顯著降低。徐風(fēng)燕等[15]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可以抑制ACS 患者的IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎性因子釋放，從而減輕動(dòng)脈炎性反應(yīng)，還能通過(guò)抑制血栓形成、血小板聚集以及改善缺血低氧環(huán)境，從而有效抑制粥樣硬化斑塊進(jìn)展，最終改善患者心功能，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，以及減緩ACS進(jìn)展。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素治療ACS可有效改善患者的心功能、外周血管內(nèi)皮功能以及凝血狀態(tài)，降低Gensini評(píng)分，臨床應(yīng)用效果顯著。