公民逝世后器官捐獻原位肝移植后早期肝功能不全的危險因素分析

張貫啟，巫爽，齊浩龍

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科，湖北 武漢 430060）

目前，肝移植是終末期肝病最有效、最徹底的治療方案。我國公民逝世后器官捐獻（donation after citizens death，DCD）供肝逐步成為供體肝源的重要來源，在一定程度上緩解了供體緊缺的窘?jīng)r。但是，研究表明，與腦死亡供肝（donation after brain death，DBD）和司法途徑來源的供肝相比，DCD肝移植術(shù)后早期發(fā)生肝功能不全（early allograft dysfunction，EAD）的發(fā)生率較高，可能造成受體肝功能損傷[1-2]。因此，本研究通過分析武漢大學(xué)人民醫(yī)院65 例原位肝移植患者的供體、受體及術(shù)中相關(guān)因素，探討DCD原位肝移植術(shù)后EAD的危險因素，為降低肝移植術(shù)后EAD的發(fā)生率，提高受體生活及生存質(zhì)量提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

受體資料：選取2017年1月至2019年12月間在我院肝膽外科行原位肝移植的65例患者，其中男45例，女20例，平均年齡為（52.4±11.3）歲。排除一周內(nèi)死亡、二次肝移植及供受體資料不全患者。術(shù)后EAD診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后第7 天總膽紅素≥171 μmol/L；（2）術(shù)后第7 天國際標(biāo)準(zhǔn)化比率≥1.6；（3）術(shù)后第7 天內(nèi)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞2 000 U/L，符合以上1 項即診斷為EAD[3]。所有患者或代理人均簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

供體資料：按照中國器官捐獻分類標(biāo)準(zhǔn)，所有65例DCD供者均為中國二類。65例受體中，男60例，女5例；年齡（40.1±9.6）歲。原發(fā)疾病分別為：乙型肝炎后肝硬化15 例，酒精性肝硬化4 例，原發(fā)性膽汁性肝硬化1例，爆發(fā)性肝衰竭2例，原發(fā)性肝癌38例，膽管細胞癌4例，肝豆?fàn)詈俗冃?例。

1.2 手術(shù)方式和免疫抑制劑應(yīng)用

采用4 ℃德國克勒HTK溶液灌注腹主動脈、門靜脈快速供肝切取法獲得供肝，取小部分供肝組織行組織病理學(xué)檢測及肝脂肪變性分級[4]：其中，S0 20例，肝細胞大泡型脂肪變?yōu)?；S1 18例，肝細胞大泡型脂肪變＜30%；S2 23例，肝細胞大泡型脂肪變30%～60%；S3 4例，肝細胞大泡型脂肪變＞60%。

所有患者均行原位肝移植術(shù)，受體手術(shù)時采用巴利昔單抗誘導(dǎo)，術(shù)中及術(shù)后第4天各使用1次（20 mg）；術(shù)后均采用由他克莫司、嗎替麥考酚酯、糖皮質(zhì)激素組成的三聯(lián)免疫抑制方案抗術(shù)后排斥。術(shù)后第3天開始服用他克莫司膠囊，并定期復(fù)查他克莫司血藥濃度，早期將其血藥濃度值控制在8～12 mg/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；肝功能不全的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 原位肝移植患者術(shù)后早期肝功能不全的單因素分析

65 例患者中，有29 例發(fā)生EAD，發(fā)生率為44.6%。將供體及受體的相關(guān)治療進行單因素分析，供體血清鈉水平、熱缺血時間、冷缺血時間、住院時間及受體的無肝期時間組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1、2。

表1 術(shù)后早期肝功能不全的供體相關(guān)變量單因素分析

表2 術(shù)后早期肝功能不全的受體相關(guān)變量單因素分析

2.2 原位肝移植患者術(shù)后早期肝功能不全的多因素Logistic回歸模型分析

將供體血清鈉水平、熱缺血時間、冷缺血時間、住院時間及受體的無肝期時間等具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，影響術(shù)后早期肝功能不全的獨立危險因素是供體血清鈉水平（OR18.372，95%CI1.846～24.173，P=0.019）及熱缺血時間（OR8.105，95%CI1.513～37.205，P=0.013），見表3。

表3 術(shù)后早期肝功能不全的多因素Logistic回歸分析

3 討論

自2015年1月1日起，司法途徑來源的供肝被明令禁止后，DCD成為肝移植供肝的最為主要獲取途徑之一。隨著肝移植外科技術(shù)的不斷優(yōu)化和提高，器官保存液的不斷生理化，抗免疫抑制劑的升級換代，特別是EAD的發(fā)生被足夠重視以來，終末期肝病患者取得比較理想的預(yù)后。EAD是供體肝細胞缺血-再灌注損傷的外在表現(xiàn)，是判斷肝移植術(shù)后肝功能預(yù)后的有效影響因素[5]。趙強等[6]研究表明，EAD組術(shù)后6個月、12個月、18個月及24個月的受者累積存活率明顯低于非EAD組患者。明確EAD發(fā)生的危險因素，及早進行預(yù)防和干預(yù)對提高肝移植患者的長期生存率具有重要的意義。本研究表明，供體血清鈉水平及供肝的熱缺血時間是EAD發(fā)生的獨立危險因素。

研究表明，高鈉血癥不僅能夠引起供體肝細胞內(nèi)呈高滲狀態(tài)，從而造成肝細胞腫脹、受損，而且腫脹的肝細胞在缺血-再灌注時更容易損傷、死亡，導(dǎo)致移植物功能障礙，甚至無功能。王博等[7]研究表明，與非高鈉血癥組相比，高鈉血癥組不僅肝功能明顯較差，護肝藥物的使用時間長，而且患者的ICU的住院時間明顯延長。Saab等[8]研究發(fā)現(xiàn)，對于高鈉血癥供肝患者，可行腸系膜下靜脈輸注5%葡萄糖液以降低DCD供者血鈉水平，降低術(shù)后EAD的發(fā)生率，而未經(jīng)5%葡萄糖液輸注組移植后肝功能衰竭的發(fā)生率為高達60%。本研究也表明，EAD組供體高血清鈉水平能夠明顯高于非EAD組，且是EAD的獨立危險因素之一。因此，術(shù)前有效地降低供體血鈉水平對供體的術(shù)后恢復(fù)具有重要的意義。

熱缺血發(fā)生的時間指的是當(dāng)供者動脈壓＜50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）氧飽和度＜70%開始直至進行器官保存液冷灌注結(jié)束。缺血-再灌注損傷是不可避免的重要過程，盡可能縮短熱缺血時間，可達到與腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD）肝移植相似的存活率，當(dāng)缺血時間＞15 min時，多提示肝移植預(yù)后不良[9]。許蜂蜂等[10]研究認為，熱缺血時間是EAD發(fā)生的獨立危險因素，能夠準(zhǔn)確預(yù)測移植術(shù)后肝功能狀態(tài)，當(dāng)缺血時間＞8 min時，EAD的發(fā)生率明顯增加。曾慶兵等[11]通過首創(chuàng)常溫機械灌注系統(tǒng)不中斷血流技術(shù)完成6 例肝移植手術(shù)，對消除肝移植術(shù)中熱-冷缺血帶來肝細胞的損傷具有一定的臨床效果。

Lee等[12]研究表明當(dāng)冷缺血時間超過6 h后，時間每增加1 h，受體術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率約增加8%。本研究中，受體中EAD組中，冷缺血時間最長的時間超過了10 h，平均時間為（8.32±1.15）h，遠遠高于非EAD組。術(shù)前充分評估患者病情，積極糾正凝血功能異常、低蛋白血癥、貧血等不利因素，合理優(yōu)化手術(shù)步驟，最大可能減少冷缺血時間，對降低術(shù)后EAD的發(fā)生率具有顯著的作用。

除此之外，有研究表明當(dāng)供體ICU住院時間＞72 h，ALT＞80 U/L以及血管活性藥物的使用均是DCD肝移植術(shù)后EAD的危險因素[10，13]。我們應(yīng)予以重視，結(jié)合患者自身病情，盡可能地規(guī)避危險因素，保障移植后肝臟的功能，提高受體術(shù)后的生活質(zhì)量。

綜上所述，DCD肝移植術(shù)是涉及到兩個個體間龐大、復(fù)雜的工程，其中任何一個因素的變化均在一定程度上影響著手術(shù)的順利及患者的預(yù)后。本中心研究表明供體血清鈉水平及熱缺血時間是原位肝移植術(shù)后EAD的獨立危險因素。隨著中國肝移植注冊網(wǎng)中心樣本量的不斷增加，多中心、大樣本的研究定會為臨床工作提供更能夠全面、科學(xué)的依據(jù)，提前預(yù)防、及時干預(yù)，將EAD的發(fā)生率控制在更低的水平。