耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的耐藥性及臨床特征與分布＊

余建洪，華浩東，陳 喻，張小丹，韋 英，張肅川

隨著全球氣候變暖［1］和抗菌藥物的大量使用，抗生素耐藥已成為全球健康的共同威脅［2］。腸桿菌科細(xì)菌作為臨床標(biāo)本中最常分離的細(xì)菌［3］，其耐藥性備受關(guān)注，其中耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）位列美國CDC“緊急”威脅等級(jí)的首位，被稱為“噩夢(mèng)細(xì)菌”［4］。不同國家、不同地區(qū)CRE 的耐藥情況差異較大［5，6］。該文對(duì)筆者醫(yī)院近4 年分離的CRE 進(jìn)行分析，探討其對(duì)患者住院費(fèi)用和住院時(shí)間的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 菌株來源回顧性收集2016 年1 月—2019 年12 月在筆者醫(yī)院微生物室分離出的腸桿菌科臨床菌株，排除同一患者檢出的重復(fù)菌株。

1.2 細(xì)菌培養(yǎng)、鑒定及藥敏細(xì)菌培養(yǎng)按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》（第4 版）操作，并剔除重復(fù)菌株，細(xì)菌鑒定及藥敏采用VITEK 2-Compact 全自動(dòng)微生物系統(tǒng)及配套產(chǎn)品，藥敏試驗(yàn)常規(guī)加貼頭孢唑林、頭孢呋辛及美羅培南紙片（溫州康泰生物有限公司產(chǎn)品），如厄他培南、亞胺培南或美羅培南儀器法為耐藥，則采用E-test 條（鄭州安圖生物工程股份有限公司產(chǎn)品）復(fù)查，藥敏判斷折點(diǎn)參照2019年CLSI 文件標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922 和銅綠假單胞菌ATCC 27853。

1.3 碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）的定義指腸桿菌科細(xì)菌中對(duì)亞胺培南、美羅培南或厄他培南任一種藥物耐藥的菌株。

1.4 患者臨床信息收集通過查閱醫(yī)院病案信息管理系統(tǒng)獲得CRE 患者的臨床信息，包括：醫(yī)保類型、主要臨床診斷、抗菌藥物使用情況、有創(chuàng)機(jī)械通氣情況、糖皮質(zhì)激素使用情況、動(dòng)靜脈植管情況以及住院費(fèi)用和住院天數(shù)等，同時(shí)收集碳青霉烯類敏感腸桿菌科細(xì)菌感染患者的住院費(fèi)用和住院天數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用WHONET 5.6 和SPSS 23軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，根據(jù)CLSI 2019 年標(biāo)準(zhǔn)判斷耐藥率和敏感率，不同年度CRE 檢出率比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRE 的檢出情況2016 年—2019 年共分離出腸桿菌科細(xì)菌6962 株，其中CRE 185 株，檢出率為2.66%。4 年間腸桿菌科細(xì)菌菌株數(shù)量逐年增長，前3 年CRE 檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而2019 年較前3 年的CRE 檢出率增長明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。185 株CRE中，前3 位為陰溝腸桿菌（34.05%）、大腸埃希菌（18.92%）和肺炎克雷伯菌（16.22%），其耐碳青霉烯類菌株的檢出率分別為14.29%（63/441）、0.89%（35/3953）和1.87%（30/1602）。

表1 2016 年—2019 年CRE 的檢出情況

2.2 檢出CRE 的科室分布185 株CRE 主要分離于住院患者（98.38%），分布前三位科室為重癥醫(yī)學(xué)科、泌尿外科和兒科，其余科室分布見表2。

表2 2016 年—2019 年檢出CRE 的科室分布

2.3 CRE 的標(biāo)本類型及年齡分布按CRE 菌株數(shù)由高到低的標(biāo)本類型依次為尿液（73 株，39.46%）、痰液（56 株，30.27%）、分泌物（28 株，15.14%）、血液（16 株，8.65%）、腹 水（7 株，3.78%）、膽 汁（2 株，1.08%）、腦脊液（2 株，1.08%）和胸腔積液（1 株，0.54%）。CRE 主要分布于51 歲以上人群（75.12%），其中71～80 歲最多見，占24.32%（45/185）。見表3。

表3 2016 年—2019 年CRE 感染患者的年齡分布

2.4 CRE 感染患者接受的治療情況185 例CRE感染患者中，38.38%（71 例）只接受了1 種抗菌藥物進(jìn)行治療，23.24%（43 例）接受了2 種抗菌藥物治療。而使用3 種及以上抗菌藥物的71 例患者中，有43 例（60.56%）存在膿毒血癥或感染性休克表現(xiàn)，其科室分布主要為重癥醫(yī)學(xué)科（39 例，54.93%）、普通外科（11 例，15.49%）和神經(jīng)外科（8 例，11.27%）。在CRE 感染的患者中，有43 例（23.24%）進(jìn)行了有創(chuàng)呼吸通氣治療，有23 例（12.43%）進(jìn)行了靜脈滴注糖皮質(zhì)激素抗感染治療，有12 例（6.49%）進(jìn)行了動(dòng)靜脈植管治療。

2.5 CRE 感染患者的住院費(fèi)用和住院天數(shù)185例CRE 感染患者平均住院費(fèi)用為66838 元、平均住院天數(shù)為29 d，較碳青霉烯類敏感腸桿菌科感染患者（平均住院費(fèi)用及住院天數(shù)為39233 元及19 d），平均住院費(fèi)用及平均住院天數(shù)均增長明顯，增長額度分別為27605 元和10 d，增長幅度分別為70.46%和52.63%。

2.6 常見CRE 對(duì)抗菌藥物的耐藥性185 株CRE對(duì)青霉素類、頭孢菌素類和氟喹諾酮類等抗菌藥物耐藥率較高（>54%），對(duì)碳青霉烯類耐藥率也較高，其中美羅培南的耐藥率最低，為48.1%，CRE 對(duì)氨基糖苷類耐藥率較低，其中阿米卡星的耐藥率最低，為21.6%。不同種CRE 的耐藥結(jié)果為：耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌對(duì)頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶的耐藥率均為100%，其對(duì)阿米卡星的耐藥率均最低，為30.2%；耐碳青霉烯類大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌耐藥率表型相似，對(duì)頭孢唑林、頭孢呋辛和頭孢曲松的耐藥率為100%，其對(duì)阿米卡星的耐藥率均最低，分別為20.0%和40.0%。見表4。

表4 CRE 對(duì)抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）

3 討論

2016 年—2019 年共分離出非重復(fù)腸桿菌科細(xì)菌6962 株，其中CRE 185 株，檢出率為2.66%，與重慶地區(qū)一致［7］。CRE 菌株前3 位為陰溝腸桿菌、大腸埃希細(xì)菌和肺炎克雷伯菌，與2019 年CHINET［8］相似，其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐碳青霉烯類菌株檢出率分別為0.89%和1.87%，低于全國多中心研究［9，10］，可能與該院危重癥患者相對(duì)較少和碳青霉烯類抗菌藥物的使用條件嚴(yán)苛有關(guān)，而陰溝腸桿菌對(duì)碳青霉烯類耐藥株檢出率（14.29%）較高，與陳綿平等［11］報(bào)道中2016 年—2017 年水平一致。

185 株CRE 檢出科室分布情況：重癥醫(yī)學(xué)科排第一位，與燕成嶺等［12］報(bào)道一致，分析與重癥醫(yī)學(xué)科患者基礎(chǔ)疾病多、感染癥狀重、廣譜抗菌藥物暴露及各種侵襲性操作等因素有關(guān)；泌尿外科位列第二，可能與導(dǎo)尿管使用頻率高、生物被膜形成等因素有關(guān)［13］，同時(shí)留置裝置是CRE 引起血流感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)［14］，因此減少不必要的留置裝置的使用有助于降低CRE 的發(fā)生；而排列第3 位的科室為兒科，可能與該院兒科床位在全院構(gòu)成比高、微生物標(biāo)本送檢率較高等因素有關(guān)，同時(shí)兒科患者的抗菌藥物使用局限（多使用頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺類藥物），從而增加其感染CRE 的風(fēng)險(xiǎn)［15］。在各種標(biāo)本類型中，CRE 主要分離于尿液和痰液，表明CRE 主要來源于泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)感染患者，臨床應(yīng)盡量減少經(jīng)泌尿道或呼吸道的各種侵襲性操作、加強(qiáng)呼吸機(jī)消毒清潔、嚴(yán)格執(zhí)行CRE 患者的隔離，從而減少CRE 的交叉?zhèn)鞑?。不同年齡人群中，CRE 主要分離于51 歲以上中、老年患者，且隨年齡增加CRE檢出率呈現(xiàn)增長特點(diǎn)，原因?yàn)榛颊吣挲g越大，抗菌藥物使用次數(shù)越多，抗生素選擇壓力越大，其中碳青霉烯類或阿米卡星的使用能增加CRE 的發(fā)生機(jī)會(huì)［16］，而左氧氟沙星的攝入量與CRKP 患病率呈正相關(guān)［17］，因此抗菌藥物的合理使用對(duì)降低CRE 的發(fā)生具有重要價(jià)值。臨床治療方面：CRE 的抗菌藥物選擇多為2 種或2 種以上聯(lián)合治療，與文獻(xiàn)［18］報(bào)道一致，原因?yàn)镃RE 多見于重癥患者，其基礎(chǔ)疾病較多、感染癥狀較重，當(dāng)出現(xiàn)膿毒血癥或感染性休克表現(xiàn)時(shí)，需抗炎和多種抗菌藥物聯(lián)合治療。與碳青霉烯類敏感腸桿菌科感染患者相比，CRE 患者的住院費(fèi)用和住院天數(shù)明顯增加，與Tabak 等［19］報(bào)道一致。

該院CRE 對(duì)氨基糖苷類耐藥率較低，其中阿米卡星耐藥率最低，與Alizadeh 等［20］報(bào)道一致，阿米卡星是治療本地CRE 有效的抗生素。不同菌種CRE 的耐藥情況：陰溝腸桿菌中耐碳青霉烯類菌株檢出率為14.29%，在3 種碳青霉烯類抗菌藥物中，厄他培南的耐藥率最高，為96.8%，說明厄他培南對(duì)陰溝腸桿菌耐碳青霉烯類菌株的檢出最敏感；耐碳青霉烯類大腸埃希菌對(duì)常見抗菌藥物耐藥率高，僅阿米卡星耐藥率低于50%，與刁文晶等［21］報(bào)道一致，有文獻(xiàn)［22］指出：檸檬醛對(duì)耐碳青霉烯類大腸埃希菌具有強(qiáng)大的抗菌和抗生物膜活性，臨床治療時(shí)可選擇檸檬醛對(duì)耐碳青霉烯類大腸埃希菌進(jìn)行輔助治療；耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌對(duì)常見抗菌藥物耐藥率均較高，其中阿米卡星的耐藥率最低，為40%，低于文獻(xiàn)［23，24］報(bào)道，原因分析與該院重癥患者相對(duì)較少、碳青霉烯類抗菌藥物使用條件嚴(yán)苛等因素有關(guān)。

綜上所述，該院CRE 感染部位以泌尿道和下呼吸道為主，主要分布于重癥醫(yī)學(xué)科和泌尿外科，以中老年人最多見，CRE 的感染會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延長其住院時(shí)間。建議臨床各科室及醫(yī)院感染控制部門積極采取措施，對(duì)重點(diǎn)人群、科室和部位進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控，并嚴(yán)格把握各類抗菌藥物的使用指南，以減緩CRE 的增加及暴發(fā)流行。