痛風患者發(fā)生關節(jié)及肌腱內(nèi)晶體沉積的臨床特點

彭 喆，丁亞敏，裴 林，姚海紅，張學武，唐素玫△

(北京大學人民醫(yī)院1.風濕免疫科，2.檢驗科，北京 100044)

痛風是由單尿酸鈉晶體沉積于關節(jié)及關節(jié)外而誘發(fā)的炎癥性疾病,該病首發(fā)表現(xiàn)多為下肢急性發(fā)作的單關節(jié)炎，多反復發(fā)作，可出現(xiàn)關節(jié)內(nèi)結晶的形成和蓄積,從而導致慢性關節(jié)炎和關節(jié)損傷[1]。痛風診斷的“金標準”是滑液或痛風石中找到單尿酸鈉晶體，但由于該檢查有一定創(chuàng)傷性，臨床難以廣泛應用，目前常根據(jù)患者臨床癥狀、實驗室檢查及影像學表現(xiàn)進行綜合判斷。在各種影像學技術中，最新發(fā)展的高頻超聲由于其無創(chuàng)、經(jīng)濟、便捷的優(yōu)點逐漸被認可，并于2015年作為痛風診斷標準被引入ACR/EULAR(American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism)痛風指南[2]。本研究旨在通過高頻超聲檢查探討痛風患者出現(xiàn)關節(jié)內(nèi)尤其是肌腱內(nèi)結晶的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2019年6—12月在北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科連續(xù)就診并資料完整的痛風患者共105例進行回顧性分析，本研究開始前獲得北京大學人民醫(yī)院倫理委員會審查批準(2017PHA120)，所有研究對象包括患者和健康人均簽署知情同意書。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)符合2015年ACR/EULAR痛風分類標準[2]。排除標準：類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、脊柱關節(jié)炎等其他原因?qū)е碌年P節(jié)炎。

1.2 檢查儀器與方法

采用Esaote Mylab Twice超聲診斷儀，6～18 MHz及4～13 MHz線陣探頭。所有患者均由同一名有經(jīng)驗的肌肉骨骼超聲醫(yī)師進行雙側膝、踝、跖趾關節(jié)及疼痛關節(jié)的探查。觀察各關節(jié)及肌腱內(nèi)是否有痛風結晶、雙軌征、骨侵蝕等，結果記錄為存在或不存在。痛風結晶為不均一的高回聲沉積，成簇或團塊狀，伴或不伴后方聲影。雙軌征為超聲探查到的關節(jié)軟骨表面的強回聲。骨侵蝕為超聲下發(fā)現(xiàn)的骨皮質(zhì)不連續(xù)，需經(jīng)橫斷面及縱切面證實。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 基本資料

研究共納入105例患者，其中男性104例(99.0%)，女性1例(1.0%)，平均年齡(41.0±13.1)歲，平均體重指數(shù)(body mass index,BMI)(26.5±3.9)kg/m2，平均高尿酸血癥病程(85.3±65.8)個月，尿酸(uric acid，UA)初次升高時年齡(34.5±11.6)歲，初始血尿酸(540.0±103.4)μmol/L，最高血尿酸(614.9±103.4)μmol/L，即時血尿酸(506.6±117.9)μmol/L，血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)6.00(4.00，20.00)mm/h，C反應蛋白(C reactive protein，CRP)3.17(1.32，12.11)mg/L，血糖(glucose，Glu)(5.3±0.7)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)(3.1±0.7)mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)(1.1±0.2)mmol/L，總膽固醇(total cholesterol，TC)(4.9±0.9)mmol/L，甘油三酯(trigly-cerides，TG)(2.2±1.4)mmol/L。

2.2 基本情況及尿酸水平

患者基本情況見表1，各組患者年齡分別為肌腱組(45.9±14.0)歲、關節(jié)組(41.1±12.7)歲、無結晶組(33.6±9.1歲)，組間比較差異有統(tǒng)計學意義，且經(jīng)多重比較，肌腱組年齡顯著高于無結晶組。各組患者尿酸初次升高年齡分別為肌腱組(38.5±12.7)歲、關節(jié)組(34.5±10.6)歲、無結晶組(28.6±9.0)歲，經(jīng)多重比較，肌腱組初次尿酸升高年齡顯著高于無結晶組。此外，各組間BMI、病程、初始尿酸、最高血尿酸及即時血尿酸水平差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 各組患者基本情況及尿酸水平Table 1 Basic conditions and uric acid levels of patients in each group

2.3 炎癥指標

針對各組患者炎癥指標進行分析(表2)，各組患者CRP分別為關節(jié)組9.4(1.5，19.0)mg/L、肌腱組5.3(2.5，11.8)mg/L、無結晶組1.0(0.8，3.1)mg/L，組間比較差異有統(tǒng)計學意義，且經(jīng)過多重比較，肌腱組CRP顯著高于無結晶組，各組間ESR水平差異無統(tǒng)計學意義。

表2 各組患者血炎癥指標水平Table 2 Erythrocyte sedimentation rate and C reactive protein in each group

2.4 血糖、血脂水平

針對各組患者血糖、血脂水平進行分析(表3)，各組患者血糖分別為關節(jié)組(5.37±0.56)mmol/L、肌腱組(5.36±0.78)mmol/L、無結晶組(4.94±0.51)mmol/L，組間比較差異有統(tǒng)計學意義。各組間高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯差異均無統(tǒng)計學意義。

表3 各組患者血脂、血糖水平Table 3 Blood lipid and blood glucose in each group

2.5 泌尿系結石病史

針對患者是否并存泌尿系結石(超聲提示存在泌尿系結石或有泌尿系結石病史)進行比較，行多組率卡方檢驗，無結晶組合并泌尿系結石共2例(10%)，肌腱組合并泌尿系結石共10例(35.7%)，關節(jié)組合并泌尿系結石共13例(37.1%)，各組間差異均無統(tǒng)計學意義。合并肌腱組與關節(jié)組為有結晶組，有結晶組合并泌尿系結石共23例(36.5%)，行兩組率比較卡方檢驗，發(fā)現(xiàn)有結晶組合并泌尿系結石患者比例顯著高于無結晶組(P<0.05)。

3 討論

作為最常見的炎癥性關節(jié)炎(中國痛風總體患病率為1.1%[3])，痛風不僅累及患者的關節(jié)及關節(jié)周圍組織，還會增加多種疾病的發(fā)病風險，如心血管疾病、慢性腎疾病、房顫、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨質(zhì)疏松和靜脈血栓栓塞[4]。盡管痛風的發(fā)病機制和危險因素早已為人們熟知，但只有少數(shù)患者接受有效的生活方式建議和降尿酸治療，而能夠堅持治療者就更少[5],有研究顯示，痛風患者過早病死率在過去16年里沒有改善[5]。究其原因，Doherty等[6]認為，盡管滑液或痛風石中找到單尿酸鈉晶體是痛風診斷的“金標準”，但由于獲取滑液為有創(chuàng)性操作，在某種程度上限制了其應用，此外，應用滑液診斷痛風的敏感性也相對較低[7]。而超聲及雙光能CT等影像學方法因其無創(chuàng)、便捷的特點正在受到人們的關注，并在2015年被ACR/EULAR納入診斷標準[2]。此外，2018年EULAR推薦對于診斷不確定且關節(jié)穿刺不可行的患者，應通過影像學檢查尋找MSU晶體協(xié)助診斷，超聲可以通過檢測痛風石或雙軌征協(xié)助確定診斷，并具有價格低、便攜、即刻可獲知結果、使用廣泛以及沒有輻射暴露的優(yōu)點[8]。

針對痛風患者晶體沉積的好發(fā)部位，已有利用超聲診斷的報道，有研究指出，肌腱是晶體沉積最常見的好發(fā)部位[9]。有學者報道，利用超聲檢測，晶體沉積的好發(fā)部位分別包括第一跖趾關節(jié)(57.1%)、橈腕關節(jié)(38.5%)、腕關節(jié)(28.6%)和膝關節(jié)(25.3%)，在肌腱的好發(fā)部位包括髕腱(60.4%)、肱三頭肌肌腱(47.3%)、股四頭肌肌腱(38.5%)和跟腱(34.1%)[10]；也有文獻報道，下肢肌腱受累的好發(fā)部位包括跟腱(51.2%)、股四頭肌肌腱(27.5%)和髕腱(12.5%)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)利用超聲檢測，在痛風患者中晶體沉積最常累及的關節(jié)為跖趾關節(jié)(29例，67.4%)，其次為膝關節(jié)(10例，23.2%)、踝關節(jié)(9例，20.9%)，此外還可見晶體沉積于腕關節(jié)(2例)、足背關節(jié)(2例)、近端指間關節(jié)(1例)；晶體沉積最常累及的肌腱為股四頭肌腱(16例，43.2%)，其次為跟腱(13例，35.1%)、髕腱(12例，32.4%)、肱三頭肌腱(5例，13.5%)，此外還可見晶體沉積于岡上肌腱(3例)、肩胛下肌腱(2例)、屈指肌腱(2例)、橈側腕長伸肌腱(1例)、橈側腕短伸肌腱(1例)、脛骨前肌腱(1例)、脛骨后肌腱(1例)、屈趾肌腱(1例)，與上述研究結果有一定的相似性。本研究發(fā)現(xiàn)在痛風患者中可見晶體沉積于上肢肌腱，如肱三頭肌肌腱、岡上肌腱等，分析此類患者癥狀，存在1例超聲提示右肱三頭肌肌腱內(nèi)結晶的患者在檢查前1個月出現(xiàn)右手肘疼痛，其余患者癥狀仍主要表現(xiàn)為跖趾關節(jié)或足底、足背疼痛。

本研究結果提示相較于未檢測到晶體沉積的患者，晶體沉積累及肌腱和/或關節(jié)的患者年齡更大。痛風發(fā)病機制中，目前已知富含亮氨酸重復序列和含pyrin結構域-3(nucleotide-binding domain,leucine-rich-containing family,pyrin domain-containing-3,NLRP3)可與晶體相互作用，誘導單核巨噬細胞的吞噬，觸發(fā)caspase-1的激活，致使前IL-1β被切割為成熟的IL-1β，從而啟動炎癥級聯(lián)反應[12],并促進金屬蛋白酶(如MMP-1、MMP-3和MMP-13)的產(chǎn)生，進而導致基質(zhì)破壞，引起肌腱病變[13]。另一方面，NLRP3可以對諸如細胞外ATP、過量葡萄糖、神經(jīng)酰胺、淀粉樣蛋白、尿酸鹽、膽固醇晶體等損傷相關分子模式做出反應而被激活，上述損傷相關分子模式均隨著年齡增加而增加，故NLRP3被認為是年齡相關炎癥的主要驅(qū)動因素[14]。這或許可以解釋本研究3組間年齡的差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，關節(jié)組、肌腱組與無結晶組間的CRP水平差異有統(tǒng)計學意義，且多重比較提示肌腱組CRP顯著高于無結晶組。Alberts等[15]為了鑒定MSU晶體可能的可溶性模式識別分子，從人體體液中純化了MSU結合蛋白，并發(fā)現(xiàn)CRP是主要的MSU結合蛋白，并且是固定補體成分C1q、C1r、C1s以及MASP1所必需的。可見CRP可以識別MSU晶體并募集補體成分從而激活補體系統(tǒng)并誘導炎癥反應，因此在血CRP高的患者當中，MSU晶體更容易沉積。

在本研究中，血糖水平在3組間差異也有統(tǒng)計學意義。Renaudin等[16]通過體外研究發(fā)現(xiàn)MSU晶體誘導的巨噬細胞NLRP3炎性小體激活和IL-1β生成以及微晶體介導的體內(nèi)炎癥，均依賴于GLUT1介導的葡萄糖攝取，但糖代謝與晶體誘導炎癥的關系尚需體內(nèi)實驗證實。有文獻報道二甲雙胍可以減少痛風的發(fā)作[17]，提示血糖水平可能與晶體沉積相關，但尚需進一步研究。

在痛風患者中，MSU晶體不僅累及關節(jié)和關節(jié)周圍組織，還可累及關節(jié)外部位。尿路結石是痛風患者的常見臨床表現(xiàn)，針對痛風患者的泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)，Roughley等[18]利用Meta分析顯示，痛風患者腎結石患病率約為14%，在矯正年齡、體重指數(shù)、利尿劑使用、高血壓和飲食因素后，痛風患者相比于無痛風患者在12年間發(fā)生腎結石的相對風險為2.12。本研究顯示，肌腱組和關節(jié)組中合并泌尿系結石的患者比例顯著高于無結晶組，提示MSU晶體除累及關節(jié)/肌腱外，也可能同時累及泌尿系統(tǒng)并形成結石。

綜上所述，本研究利用超聲檢測的方法，在痛風患者中檢測其肌腱和關節(jié)中的晶體沉積，描述了晶體沉積的好發(fā)部位與表現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)相較于未檢測到晶體沉積的患者，在肌腱和(或)關節(jié)中檢測到晶體沉積的患者年齡更高、尿酸初次升高的年齡更高、血糖水平更高、C反應蛋白更高、合并泌尿系結石的患者更多，MSU晶體在累及關節(jié)和肌腱以外還可能同時累及泌尿系統(tǒng)等其他關節(jié)外部位。超聲作為一種便捷的無創(chuàng)方法，在診斷以及治療監(jiān)測中均具有重要價值。