多中心網狀組織細胞增生癥1例

翟 莉，邱 楠，宋 惠

(1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第960醫院，山東泰安 271000；2.泰安市中心醫院中醫科，山東泰安 271000)

多中心網狀組織細胞增生癥(multicentric reticulohistiocytosis，MRH)是一種罕見的多系統受累疾病,其病因不明，可能與自身免疫、腫瘤、感染、炎癥反應等多因素相關[1]，好發于40～50歲的女性[2-3]。MRH的主要臨床表現為皮膚黏膜的丘疹、結節和破壞性關節炎[4]。本文報道1例誤診為類風濕關節炎的MRH，以期提高對MRH的認識。

1 病例資料

女性，65歲，因“全身散在皮疹10月，伴對稱性多關節腫痛7月”于2021年5月24日就診于中國人民解放軍聯勤保障部隊第960醫院?；颊哂?0個月前無誘因出現面頸及前胸散在紅斑、丘疹，伴輕度瘙癢，雙耳廓及雙手出現米粒至綠豆大小結節，無疼痛、瘙癢，曾在當地醫院皮膚科按“濕疹”治療，外涂激素軟膏后皮疹減輕。7個月前無誘因出現多關節腫痛，先后累及雙手遠端指間關節、近端指間關節、掌指關節，以及雙腕、雙肘、雙肩、頸椎、雙側顳頜關節、雙膝、雙踝，伴晨僵，持續時間>1 h，6個月前在當地三甲醫院查紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、類風濕因子(rheumatoid factor,RF)、抗環瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體、抗RA33抗體均陰性，診斷為“血清陰性類風濕關節炎”，先后給予“甲潑尼龍4～8 mg/d、托法替布、艾拉莫德、來氟米特、腫瘤壞死因子抑制劑25 mg/周×6次”治療，皮疹完全消退，關節腫痛減輕，但逐漸出現多關節變形。2個月前自行停藥，關節腫痛加重，近1周再次出現皮疹。病程中有口干、牙齒片狀脫落、吞咽干性食物需飲水輔助等癥狀，未見發熱、眼干、腮腺腫大、口腔潰瘍、脫發、肌痛肌無力及手足雷諾現象，否認銀屑病及家族史。近期體質量無明顯變化。既往史、個人史、家族史無特殊。查體面頸及前胸散在浸潤性紅斑、丘疹(圖1)，雙耳廓及雙手可見米粒至綠豆大小結節，部分呈串珠樣改變(圖2、圖3)，質地偏硬，無壓痛；淺表淋巴結無腫大；口腔黏膜及舌體略干燥，部分牙齒殘缺；心、肺、腹查體未見異常；雙手遠端指間關節、近端指間關節壓痛、變形(圖3)，雙手掌指關節壓痛，右手掌指關節輕度半脫位畸形，雙手指腹散在腫塊，雙手握拳受限；雙腕腫脹、壓痛、活動受限；雙肘壓痛、屈曲畸形；雙肩壓痛、抬舉略受限；雙膝壓痛、骨擦感(+)；雙踝腫脹、壓痛；雙足第一跖趾關節外翻畸形；雙下肢無浮腫。實驗室檢查：ESR 23 mm/h、CRP 27.8 mg/L、RF 60 IU/mL、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)1 ∶320 核顆粒型、抗Ro-52抗體 ++、D-二聚體 2.52 mg/L，血常規、肝功、腎功、血脂血糖、電解質、抗CCP抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Sm抗體、抗雙鏈-DNA抗體、補體、免疫球蛋白、降鈣素原、結核感染T細胞檢測、病毒標志物、凝血檢查、腫瘤標志物、甲狀腺功能五項、尿常規、糞便常規+隱血試驗均陰性。心電圖示竇性心律、正常心電圖。肺CT示右肺下葉肋膈角處結節灶，左肺上葉微小結節灶；雙肺少許纖維灶；主動脈及冠狀動脈鈣化。心臟超聲示主動脈瓣反流(輕度)、左心室充盈功能減低。腹部超聲示脂肪肝、肝囊腫、肝內血管瘤。甲狀腺超聲示雙葉甲狀腺結節，TI-RADS 3類。泌尿系超聲示左腎盂囊腫。雙手X線片示多個遠、近端指間關節面硬化、粗糙，關節面下見小囊狀影，關節間隙增寬、變窄，部分指間關節對位欠佳(圖4)。雙膝X線片發現關節面骨質增生，關節間隙尚可，提示退行性變。雙能X線骨密度檢測發現T值為-3.6，提示骨質疏松。乳腺、婦科、頸部淋巴結、腋窩淋巴結超聲及腸鏡未見異常。入院后給予甲潑尼龍12 mg口服1次/d、硫酸羥氯喹0.2 g口服1次/d，效果欠佳；為明確診斷，取面部及手部兩處皮疹活檢，病理示表皮變薄，真皮淺中層可見大量組織細胞浸潤，部分細胞可見典型毛玻璃樣改變，真表皮交界處可見無浸潤帶(圖5)；免疫組化發現CD68(+)，S-100(-)，CD1a(-)，F Ⅷ(-)(圖6)。結合臨床表現、實驗室檢查、影像及活檢病理報告診斷為MRH。治療上給予甲強龍80 mg靜脈滴注1次/d×5 d，以后強的松60 mg口服1次/d，并逐漸減量，同時聯合甲氨蝶呤10 mg口服1次/周，來氟米特10 mg口服 1次/d，硫酸羥氯喹0.2 g 1次/d共同治療，皮疹及關節腫痛均減輕；1周后復查 ESR 7 mm/h、CRP 5.6 mg/L，血常規、肝功、腎功、血脂、血糖、電解質均未見異常；3個月后門診隨診，皮疹明顯減輕(圖7和8)，未見關節疼痛。

圖1 面頸部紅斑、丘疹Figure 1 Erythema and papules on face and neck

圖2 耳廓串珠樣結節Figure 2 String of beaded nodules on auricle

圖3 手部結節及手指關節變形Figure 3 Hand nodules and deformation of finger joints

圖4 雙手X線片示關節破壞Figure 4 Radiographs of both hands showed joints destruction

圖5 皮膚病理示真皮內大量組織細胞浸潤，部分呈毛玻璃樣改變(HE ×400)Figure 5 Skin pathology showed Dermal infiltrate of abundant histiocytes,part of them with a ground-glass appearance(HE ×400)

圖6 免疫組化染色CD68(+)Figure 6 Immunohistochemical staining CD68(+)

圖7 治療后耳廓結節消退Figure 7 Auricle nodules subsided after treatment

2 討論

本例患者為65歲女性，以皮疹為首發癥狀，表現為紅斑、丘疹和結節，耳廓及手的部分結節呈特征性串珠樣改變；隨后出現關節損害，呈多發性、對稱性關節腫痛，伴晨僵及關節變形，ESR、CRP升高，RF陽性，X線片可見關節破壞，極其類似類風濕關節炎；但類風濕關節炎無法解釋皮膚損害，進一步取丘疹及結節兩種不同形態皮疹做活檢，病理診斷均發現真皮內大量組織細胞浸潤、典型的毛玻璃樣改變及CD68(+)，根據典型皮疹、破壞性關節炎及病理活檢結果，可明確診斷MRH，治療上給予大劑量激素聯合免疫抑制劑，癥狀逐漸改善。

MRH的典型皮疹為質地較硬的丘疹或結節，丘疹約芝麻至黃豆大小，半球狀，有的頂部略平，呈膚色、灰白色、淡棕紅色，表面光滑，略具光澤；結節直徑約0.5～2.0 cm，高出皮面，呈膚色、紫紅色或褐色，不破潰[1]。皮疹好發于手(包括甲周及關節周圍)、面部以及手臂[5]，甲周結節形成“珊瑚珠”樣改變為其特征性表現[6]，嚴重者可因面部及鼻翼的廣泛皮疹形成“獅樣面容”[7]。還有約30%的患者出現黏膜損害，多累及鼻和口咽部[5]。本病的關節炎有多發性、對稱性、進行性、損毀性的特征，表現為關節的腫脹、疼痛、畸形及功能障礙，可伴晨僵，四肢大小關節均可受累，最常見于遠端指間關節，明顯的遠端指間關節破壞是本病的特征[4，6]。關節病變在早期就可迅速進展，出現關節的破壞和畸形[8]，晚期可形成“手風琴”或“望遠鏡”樣手畸形[3]。其他受累關節包括顳頜關節、寰樞關節、骶髂關節、脊柱等[5-6]。絕大多數患者有皮膚和關節癥狀，可同時或依次出現[5],此外還可累及眼、外分泌腺、肌肉、呼吸、內分泌、消化、神經、血液、泌尿生殖等多器官系統，偶有全身癥狀，如發熱、消瘦、乏力、厭食，甚至雷諾現象[4-6，8]。

實驗室檢查無特異性，可出現貧血、ESR增快、CRP升高，部分患者有自身抗體陽性(如RF、抗CCP抗體、ANA、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核周因子、抗中性粒細胞胞漿抗體等)和細胞因子升高(如腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-8、白介素-1β)[4-6]。影像學檢查主要表現為骨關節破壞，X線片可出現關節面糜爛、骨質侵蝕、關節間隙狹窄、新骨形成缺失、彌漫性骨質疏松等[4]。病理活檢具有診斷意義，典型病理改變為真皮及皮下組織內大量組織細胞和多核巨細胞浸潤，胞體大，胞漿豐富，嗜酸性，呈毛玻璃樣外觀，PAS染色(+)，免疫組化示CD68(+)，CD3、CD19、CD20、S-100和CD1a均(-)[4，8-9]。皮疹、滑膜、氣管和肺內結節的病理表現均相似[4，6]。

圖8 治療后手部結節減輕Figure 8 Hand nodules eased after treatment

本例患者的皮膚病變有丘疹、結節，部分結節呈串珠樣改變，與MRH的典型皮損一致；關節病變包括四肢關節腫痛、晨僵、變形及X線證實的關節破壞，符合MRH的關節表現及影像學特點；實驗室檢查有ESR、CRP升高，RF、ANA陽性，但對于本病無特異性；診斷最終依靠病理活檢，選取兩種不同形態的皮疹進行病理活檢，均發現真皮內大量組織細胞浸潤及毛玻璃樣改變，免疫組織化學檢查示CD68(+)，S-100、CD1a均(-)，符合MRH的典型病理改變。

MRH需與多種疾病鑒別。MRH可模擬皮肌炎樣皮疹，如Gottron征、V形征、披肩征、甲周紅斑，還可出現肌痛及肌力下降[6，10]；當以關節炎為首發癥狀時極易誤診為類風濕關節炎；當皮疹與關節炎同時出現時，還易誤診為銀屑病關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡、血管炎等；但MRH獨特的臨床、影像和病理特征有助于鑒別。MRH可單獨出現，也有約25%的患者伴發惡性腫瘤[8]，有學者將其歸為副腫瘤綜合征,也有治療腫瘤后MRH隨之好轉的病例[4，10-11]，但多數學者認為MRH與腫瘤的內在聯系并不明確，它是一個獨立的疾病，伴發腫瘤的可能性更大[3，6]。MRH還可合并多種結締組織病，如類風濕關節炎、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、原發性膽汁性肝硬化等[4-5]。

本例患者的關節病變與類風濕關節炎難以鑒別，但患者的遠端指間關節受累比近端指間關節嚴重，且類風濕關節炎無法解釋皮疹，可予以鑒別；手指關節周圍的結節與Heberden結節和Bouchard結節相似，結合年齡、手外形及關節癥狀，需與骨關節炎鑒別，但骨關節炎好發于負重關節或頻繁活動的關節，很少出現全身廣泛關節受累，且骨關節炎的結節為軟骨變性和骨質增生所致，而本例患者為皮膚結節，結合典型病理改變，可予以鑒別；患者有口干、牙齒片狀脫落、吞咽干性食物需飲水輔助的癥狀，且RF及ANA陽性，需與干燥綜合征鑒別，但病程中無眼干、腮腺腫大，結合抗SSA抗體、抗SSB抗體陰性，診斷原發性或繼發性干燥綜合征證據不足，考慮口干與MRH累及外分泌腺有關；影像檢查發現肺結節和甲狀腺結節，但結節形態及腫瘤標志物陰性不支持惡性腫瘤，考慮為MRH累及呼吸及內分泌系統所致。

MRH的治療無診治指南或專家共識參考，鑒于其嚴重的關節破壞，一般建議積極治療[6]。單個皮損可手術切除或激光治療[1]，防曬可減輕皮膚損傷[12]，非甾體抗炎藥可改善關節疼痛。糖皮質激素聯合免疫抑制劑對皮膚和關節均有益，建議盡早應用，常用的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、環磷酰胺、羥氯喹、硫唑嘌呤、來氟米特、沙利度胺、雷公藤、環孢素等[1，4-5]。對于嚴重病例可應用生物制劑，最常用的為腫瘤壞死因子-α抑制劑，如依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗等，當一種腫瘤壞死因子-α抑制劑療效欠佳時可更換另一種腫瘤壞死因子-α抑制劑[4，13]；其他生物制劑如利妥昔單抗[14]、托珠單抗[15]、阿那白滯素[16]也有治療成功的個案報道。雙磷酸鹽類藥物可抑制骨破壞從而減輕關節損傷[4]。本例患者通過糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，取得滿意療效。MRH的預后主要與關節破壞程度、系統損害程度，以及是否合并惡性腫瘤、結締組織病等有關。

MRH是一種罕見的疾病，以個案報道為主，缺乏大規模隊列研究，除皮膚黏膜的丘疹、結節和破壞性關節炎外，還可累及多器官系統。診斷需綜合臨床癥狀、影像學及病理學證據，早期和準確診斷至關重要，可避免關節破壞致殘。MRH可合并多種惡性腫瘤，全面徹底篩查腫瘤十分必要；而且MRH既可模擬結締組織病表現，又能與其并存，需保持高度警惕，避免誤診、漏診。激素聯合免疫抑制劑治療在多數情況下可獲益，難治性病例可考慮生物制劑。MRH的罕見性、未知的病因、多系統受累，以及潛在的腫瘤和自身免疫相關性均有待進一步研究。