長療程利妥昔單抗治療難治性幼年型特發(fā)性炎癥性肌病3例

伊文霞，魏翠潔，吳 曄，包新華，熊 暉，常杏芝△

(1.北京大學第一醫(yī)院兒科，北京 100034；2.滄州市中心醫(yī)院兒科，河北滄州 061000)

特發(fā)性炎癥性肌病是一組具有臨床表現(xiàn)異質性的自身免疫性疾病，以骨骼肌無力和肌肉炎癥病變?yōu)樘卣鳌ＥR床分型包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎、散發(fā)的包涵體肌炎、免疫介導的壞死性肌病和抗合成酶抗體綜合征等[1-3]。在兒童期，皮肌炎為最常見的臨床類型，約占80%[4]。特發(fā)性炎癥性肌病為臨床罕見病，年發(fā)病率約為每年每百萬人1～19例[5]。美國兒童皮肌炎的發(fā)病率約為每年每百萬人2.5～4.1例[6]，國內尚未見流行病學資料。特發(fā)性炎癥性肌病的治療一直非常具有臨床挑戰(zhàn)性，尤其是一線治療藥物失敗的病例[7]。近年來，對難治性病例的精準治療成為特發(fā)性炎癥性肌病領域的研究重點[8]。自20世紀初期開始，利妥昔單抗在國外就被嘗試用于難治性特發(fā)性炎癥性肌病的治療，但關于利妥昔單抗的應用劑量和療程，目前尚無統(tǒng)一認識[9]，國內也尚未見相關臨床研究報道。本文分享了3例傳統(tǒng)藥物治療反應欠佳、經(jīng)長療程(2年7個月至3年2個月)利妥昔單抗聯(lián)合治療后獲得臨床緩解的特發(fā)性炎癥性肌病患者的治療過程，以期為該疾病的治療提供參考。本觀察研究開始前獲北京大學第一醫(yī)院生物醫(yī)學研究倫理委員會審查批準(批準號:2021科研263)。

1 病例資料

1.1 臨床表現(xiàn)

2016年1月至2020年10月在北京大學第一醫(yī)院兒科住院治療的特發(fā)性炎癥性肌病患兒3例，均為女性，起病年齡分別為8歲6個月、11歲7個月和4歲2個月。所有患兒均為急性起病，慢性進展性病程，患兒起病前智力、運動發(fā)育均未見異常。患兒監(jiān)護人均否認家族中有類似疾病患者。

1.1.1病例1 主因“四肢無力6月余”就診。患兒無明顯誘因出現(xiàn)上樓費力，病程1個月時雙下肢無力加重至不能獨立行走，伴雙上肢不能上抬。院外診斷“肌炎”，給予足量糖皮質激素[地塞米松 10 mg/d，連用2周，繼以醋酸潑尼松1.4 mg/(kg·d)，8周后逐漸減量]和丙種球蛋白(2 g/kg，每月1次，連用3個月)治療，肌無力緩解不明顯。病程4個月時患兒四肢均不能抬離床面，不能豎頭，聲音低，不能進食固體食物。入院查體：神清，被動體位。未見皮疹。四肢近端肌力Ⅱ級，遠端 Ⅳ級。四肢肌張力低，肌容積少，深腱反射均未引出，余未見異常。

1.1.2病例2 主因“皮疹3月余，進行性四肢無力2月余，吞咽困難1月余”就診。皮疹開始分布于鼻翼兩側，壓之褪色；漸增多至額面部、耳后、后頸部、雙手背部。病程1個月出現(xiàn)走路搖擺，伴肌肉疼痛。逐漸出現(xiàn)不能蹲起，上下臺階費力，雙手不能提重物。院外診斷“皮肌炎”給予甲潑尼龍15 mg/(kg·d)沖擊治療，連用3 d為一療程，共3個療程，后續(xù)醋酸潑尼松2 mg/(kg·d)，8周后序貫減量；甲氨蝶呤10 mg/次，每周1次，連用4周；丙種球蛋白2 g/kg，每月1次，連用3個月；環(huán)磷酰胺0.2 g/d，連用2 d。病情未見好轉，患兒肢體無力加重，伴隨肌肉疼痛和重度可凹性水腫，并逐漸出現(xiàn)吞咽困難、進食嗆咳，曾因分泌物堵塞呼吸道導致窒息，予心肺復蘇、氣管插管有創(chuàng)呼吸機輔助通氣1 d。入院體檢：神清，鼻飼喂養(yǎng)，呼吸稍促，呼吸頻率25次/min，鼻導管吸氧下口周無發(fā)紺，鼻翼兩側、額部、耳后、雙手手背部散在充血性皮疹。雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕啰音。心腹部未見異常，四肢可凹性水腫，雙上肢近端肌力Ⅲ級，遠端肌力Ⅳ級；雙下肢近端肌力Ⅱ級，遠端肌力Ⅳ級，肌張力低，肌容積少，除跟腱反射外，余肌腱反射均未引出。

1.1.3病例3 主因“四肢無力伴疼痛20余天，皮疹10余天”入院。患兒無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，伴肌肉酸痛。肢體無力進行性加重，逐漸出現(xiàn)肢體上抬無力和不能獨立行走，伴聲音減低，飲水嗆咳和吞咽困難。病程1周時出現(xiàn)雙眼瞼及雙唇浮腫，眼瞼皮膚呈紫紅色，雙側面頰部潮紅，雙側上臂內側皮疹伴局部皮溫升高。病程半月余出現(xiàn)雙下肢腫脹，逐漸加重并累及雙上肢。入院查體：被動體位，聲音嘶啞，音調低；雙眼瞼紅腫，雙側頰部可見淡紅色皮疹，雙上臂內側皮膚發(fā)紅、皮溫高，四肢腫脹伴對稱可凹性水腫。雙上肢近端肌力Ⅳ級，遠端肌力Ⅴ級；雙下肢近端肌力Ⅱ級，遠端肌力Ⅳ級；雙側肱二頭肌、肱三頭肌、膝腱反射未引出，雙跟腱反射對稱引出。

1.2 實驗室檢查

所有患兒尿、便常規(guī)均未見異常。病例1和病例3的血常規(guī)正常，病例2的血常規(guī)提示正細胞正色素性貧血，Coombs’試驗陽性，血紅蛋白最低67 g/L。所有患兒的肌酸激酶均明顯升高，CK最高值分別達28 819 IU/L、6 000 IU/L 和>8 000 U/L。肌炎特異性抗體檢測提示病例1 為抗信號識別顆粒抗體(anti-signalrecognition particle antibodies,SRP)++～+++；病例2和病例3均為抗核基蛋白質2抗體(anti-nuclear matrix protein 2,NXP2)++～+++。所有患兒的抗核抗體均為顆粒型或胞漿型陽性，滴度1 ∶320～1 ∶100。所有患兒的肌電圖均提示肌源性損害。病例1肌活檢示肌纖維大小不一，脂肪結締組織增生，MHC-Ⅰ免疫組織化學染色示萎縮肌纖維明顯高表達(圖1)。病例2和病例3肌活檢示散在肌纖維壞死和再生，間質水腫，炎癥細胞浸潤不明顯(圖2)。3例患兒均多次行雙大腿肌肉MRI檢查，提示彌漫性肌肉和筋膜水腫。所有患兒的腹部超聲和胸部CT均未見明顯異常。病例1和病例3的血、尿代謝篩查未見異常。

1.3 治療經(jīng)過

病例1和病例2分別在入院后(病程6月余和3月余時)接受了利妥昔單抗(375 mg/m2，每周一次，連續(xù)用4周，之后每4～6個月1次)治療。病例3入院后給予足量糖皮質激素[甲潑尼龍15 mg/(kg·d)沖擊治療3個療程，后續(xù)醋酸潑尼松2 mg/(kg·d)，6周后開始緩慢減量]聯(lián)合甲氨蝶呤(10 mg/次，每周1次，連用2周)治療，出現(xiàn)重癥感染，停用甲氨蝶呤后聯(lián)合丙種球蛋白治療(2 g/kg，每月1次，連用3個月)，療效欠佳，在病程3個月時接受了利妥昔單抗治療。3例患者利妥昔單抗療程分別為2年7個月、2年8個月和3年2個月，期間醋酸潑尼松繼續(xù)序貫減量，療程分別為2年2個月，2年11個月和3年3個月。所有患兒治療期間，均定期檢測心肌酶譜、肌炎抗體譜、肝腎功能、電解質、血常規(guī)、T/B細胞亞群，免疫球蛋白。每2周查G/GM試驗，尿便常規(guī)找真菌；口服聯(lián)磺甲氨芐啶[25 mg/(kg·d)]預防卡式肺孢子菌肺炎。

A,sections stained with Hematoxylin &Eosin(H&E)showing prominent fiber variation and endomysial fibrosis;B,sections of MHC-Ⅰ immunostaining showing abnormal membrane overexpression in atrophic fibers.圖1 病例1左股四頭肌活檢病理切片F(xiàn)igure 1 Histology of muscle biopsy taken from left quadriceps of patient 1

1.4 隨訪

每3～6個月隨訪評估患兒的皮疹、運動功能、肺功能和肌肉MRI，所有患兒在接受利妥昔單抗治療后，肌力均逐漸好轉。病例1在應用利妥昔單抗3周后從四肢不能抬離床面恢復至可獨走數(shù)步，能進食固體食物；用藥1年7個月后患兒可獨立行走、跑跳，日常活動無受限；利妥昔單抗在使用2年7個月后停用，停藥2年后隨訪患兒四肢肌力、肌張力均保持正常。病例2在應用利妥昔單抗1個月后，吞咽困難逐漸好轉，四肢活動增多，應用4個月后吞咽功能恢復正常，可獨坐和扶站，患兒的皮疹在治療1年6個月后消退，間隔5個月后患兒指間關節(jié)、掌指關節(jié)背側及顏面部皮疹復現(xiàn)。在病程1年10個月出現(xiàn)乳腺組織鈣化。目前仍在隨訪治療中，末次隨訪時利妥昔單抗療程2年8個月，患兒可獨立行走，但不能蹲起。查體：額部、背部可見皮疹，雙側腋下及雙上臂內側可觸及硬結；雙側乳腺可觸及鈣化灶。四近端肌力Ⅲ級，遠端肌力Ⅳ級。病例3 在利妥昔單抗治療3周后吞咽功能逐漸恢復，肌力較前好轉；應用8個月后可獨自站立、獨立行走；應用2年2個月時，患兒可獨走，但上下樓梯仍困難，不能蹲起；末次隨訪時利妥昔單抗療程3年2個月，發(fā)現(xiàn)皮下鈣化灶。查體：雙上肢肌力Ⅳ級，雙下肢近端肌力Ⅲ級，遠端肌力Ⅳ級。右髂前上棘外2 cm處有 4 cm×3 cm×2 cm皮下鈣化結節(jié)；腘窩上3 cm處有2.5 cm×2 cm×0.5 cm鈣化結節(jié)。

Sections stained with Hematoxylin &Eosin(H&E)showing scattered fiber necrosis(arrow),regeneration,endomysial edema without inflammatory cell infiltration.圖2 病例3左股四頭肌活檢病理切片F(xiàn)igure 2 Histology of muscle biopsy taken from left quadriceps of patient 3

經(jīng)利妥昔單抗治療后，所有患兒的CK均逐漸下降，病例1的 CK在治療1個月后降至43 1U/L，病例2的CK在治療1周后降至正常，病例3的CK在治療1.5個月后降至正常。病例1的SRP抗體在利妥昔單抗治療過程中波動于++～+++；病例2的NXP2抗體在治療1年11個月后轉為陰性，2年8個月后再次轉為陽性；病例3 的NXP2抗體在治療3年2個月時轉陰性。

3例患兒的肌肉核磁MRI末次隨訪：病例1 肌肉MRI在病程2年7個月時顯示雙側臀部及大腿肌肉脂肪浸潤為主，水腫不明顯；病例2及病例3分別在病程2年9個月和3年3個月時復查MRI顯示雙側臀部及大腿肌肉MRI改變，脂肪浸潤為主，水腫較前均減輕。

3例患兒輸注利妥昔單抗過程均順利，無發(fā)熱、皮疹等不適。病例1在應用第4次利妥昔單抗后出現(xiàn)肺炎，經(jīng)對癥處理后好轉;病例2在第8次利妥昔單抗治療后出現(xiàn)腸道真菌感染，經(jīng)抗真菌治療后好轉。

2 討論

特發(fā)性炎癥性肌病是一組具有臨床異質性的疾病，糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑或調節(jié)劑治療仍是目前公認的經(jīng)典治療方案[7-8,10]。對于糖皮質激素及免疫抑制劑療效欠佳患者的治療目前仍然是一項挑戰(zhàn)。各研究中心關于難治性病例的診斷目前尚缺乏統(tǒng)一的標準。本研究采用了Oddis等[11]的診斷標準，即對糖皮質激素和至少一種及以上其他免疫抑制劑或調節(jié)劑治療不耐受或療效不充分的定義為難治性。該診斷標準還需要滿足糖皮質激素劑量≥1 mg/(kg·d)且用藥持續(xù)1個月以上；免疫抑制劑按已知的有效劑量應用3個月，該診斷標準也被其他學者廣泛采用[12-13]。但是，也有學者認為，難治性特發(fā)性炎癥性肌病需經(jīng)過糖皮質激素和至少2種及以上的其他免疫抑制劑或調節(jié)劑治療3個月及以上，療效仍欠佳者才能確定診斷[14-15]。

關于難治性特發(fā)性炎癥性肌病的治療目前尚無統(tǒng)一的方案，針對特發(fā)性炎癥性肌病各種發(fā)病機制途徑的生物制劑尤其是利妥昔單抗在近年來越來越引起重視[9,11-12,15]。一項大樣本的評估利妥昔單抗療效和安全性的隨機雙盲對照研究，納入了200例成人和兒童難治性炎癥性肌病患者，83%的患者獲得臨床改善[11]。有學者分析2015年前所有PubMed數(shù)據(jù)庫中能找到的應用利妥昔單抗治療的485例難治性肌炎患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)高達78.3%治療有效，尤其是肌炎特異性抗體陽性的患者[16]。利妥昔單抗治療對于不同種類肌炎特異性抗體陽性患者的療效是否有差異，目前尚不明確。有臨床研究提示，利妥昔單抗對抗合成酶綜合征[13-14]、抗SRP抗體陽性的免疫介導的壞死性肌病患者療效較好[17-18]。對于抗NXP2抗體陽性的患者，利妥昔單抗的療效尚不明確。Wang等[19]對26例抗NXP2抗體陽性肌炎患者的治療觀察發(fā)現(xiàn)，42.3%(11/26)的患者對糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療療效欠佳，其中7人應用了單克隆抗體，7人應用了酪氨酸激酶抑制劑托法替布(tofacitinib)或魯索替尼(ruxolitinib)，5人因病情嚴重死亡。本組3例患兒中病例1抗SRP抗體陽性，應用利妥昔單抗后療效顯著，與文獻報道相符。病例2和病例3應用后患者肌力均持續(xù)改善，恢復獨立行走能力。雖然本研究病例數(shù)少，本課題組的經(jīng)驗仍提示，適當延長利妥昔單抗療程可能有助于改善抗NXP2抗體陽性的難治性特發(fā)性炎癥性肌病的預后。

雖然經(jīng)過多年的臨床應用，利妥昔單抗在難治性特發(fā)性炎癥性肌病治療中的有效性已獲得普遍認可，但是利妥昔單抗的治療劑量和療程在不同研究中并不統(tǒng)一[11-15]。劉玉葉等[20]對文獻中關于利妥昔單抗治療特發(fā)性炎性肌病臨床研究進行了系統(tǒng)評價，篩選入組的研究均為國外研究，利妥昔單抗的治療方案多數(shù)為375 mg/m2，每周一次，連用4周，或1 g/次，每2周一次，連用2次，也有研究中應用了24周，但多數(shù)研究中初次治療應用療程為4周。病情復發(fā)患者有在1年內再次應用者。本研究3例患者利妥昔單抗的應用方法不同于以往文獻，在監(jiān)測B淋巴細胞計數(shù)和免疫球蛋白水平，保障患者安全的情況下，利妥昔單抗應用療程達3年余(2年7個月至3年2個月)。既往文獻報道中利妥昔單抗的應用相對安全[9,11-12]。在一項評估利妥昔單抗療效和安全性的隨機雙盲對照研究中[11]，隨訪44周，200例患者中僅有1例患者因不良反應退出試驗，26例出現(xiàn)嚴重不良反應，其中最常見的是感染，包括肺炎、蜂窩織炎、泌尿系感染等。本研究3例患者中病例1曾出現(xiàn)肺部感染，病例2曾出現(xiàn)腸道真菌感染，均經(jīng)對癥治療后好轉。

綜上所述，對于糖皮質激素和免疫抑制劑療效反應欠佳的難治性特發(fā)性炎癥性肌病患者，利妥昔單抗治療是值得及早嘗試的用藥選擇，尤其是抗SRP抗體、抗NXP2抗體陽性患者。在臨床治療有效的情況下，利妥昔單抗長療程應用有助于改善預后。