發病前口服抗栓藥物對急性缺血性卒中患者靜脈溶栓安全性的影響研究

張心邈，王春娟，楊昕，谷鴻秋，姜英玉，王伊龍，趙性泉，李子孝，，王擁軍，

目前，rt-PA被認為是急性缺血性卒中最有效的治療藥物，時間窗內靜脈rt-PA溶栓可以減少急性缺血性卒中的殘疾率[1]，但同時，靜脈溶栓可能導致癥狀性顱內出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）風險的增加[2]。隨著心腦血管疾病一級預防和二級預防日益規范，抗栓藥物的使用也更加普遍[3]。目前對缺血性卒中發病前口服抗栓藥物是否會增加靜脈溶栓的不良預后尚無定論，臨床上對此類患者的溶栓策略也沒有明確的標準。本研究擬通過基于多中心的缺血性卒中在院患者登記數據，分析發病前口服抗栓藥物對靜脈溶栓安全性的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究數據來自2018年1-12月的全國、前瞻性、多中心、缺血性卒中住院患者登記研究[4]。入組標準：①年齡＞18歲；②發病24 h內的缺血性卒中，診斷采用世界衛生組織的標準[5]，并經頭顱CT或MRI證實；③門診或急診室直接收入院治療；④進行了rt-PA靜脈溶栓治療；⑤同意參與登記并簽署知情同意書。排除標準：①無癥狀及體征的靜止性腦梗死；②靜脈溶栓橋接血管內治療；③既往用藥及終點事件的記錄不完整；④拒絕參與登記調查。本研究經首都醫科大學附屬北京天壇醫院醫學倫理委員會批準（批準文號：KY2018-061-02）。

按照患者發病前是否應用抗栓藥物（抗血小板藥物和抗凝藥物）分為觀察組（發病前口服抗栓藥物治療）和對照組（發病前未口服抗栓藥物治療）。發病前口服抗栓藥物的定義為：發病前6個月內曾口服抗栓藥物連續超過2周。

1.2 資料收集 收集患者臨床資料，包括：①年齡、性別等人口學信息。②高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動、卒中/TIA、頸動脈狹窄、周圍血管病、吸煙等血管危險因素。本研究中對吸煙的定義為發病前1年內平均每天吸煙至少1支。③入院時NIHSS評分，并按照NIHSS評分將卒中嚴重程度分為輕度（＜5分）、中度（5～15分）和重度（＞15分）。④發病至靜脈溶栓時間。⑤在院并發癥，包括深靜脈血栓、肺炎、消化道出血和肺栓塞。⑥終點事件，包括在院期間全因死亡、溶栓后sICH等。其中sICH定義為溶栓后36 h內頭顱影像學檢查顯示有占位效應的腦血腫，神經功能惡化，相對基線NIHSS增加≥4分。

1.3 統計學方法 采用SAS 9.3統計分析軟件。連續變量為正態分布，以表示，組間比較采用連續Mann-WhitneyU檢驗；分類變量用率表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗。采用Cox回歸模型對患者發病前是否口服抗栓藥與患者在院期間終點事件的相關性進行分析，將單因素分析中P＜0.05的變量作為自變量，將在院期間全因死亡和sICH分別作為因變量納入回歸方程，計算HR值和95%CI。以P＜0.05為差異有統計學意義，所有檢驗為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 基線資料 本研究共納入18 252例rt-PA靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者。排除既往用藥信息及終點事件信息缺失的665例，共17 587例患者納入本研究。患者平均年齡65.4±12.0歲，男性11 480例（65.3%）。有3313例（18.8%）發病前應用抗栓藥物，納入觀察組，14 274例（81.2%）發病前未應用口服抗栓藥物，納入對照組。

兩組基線資料比較顯示，觀察組患者年齡較高，男性比例較低，血管危險因素包括既往高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動、卒中或TIA病史、頸動脈狹窄、周圍血管病和吸煙史比例均較高，住院期間發生深靜脈血栓、肺栓塞、肺炎和消化道出血的比例較高，差異均有統計學意義。另外，兩組入院時的NIHSS評分分布差異也有統計學意義（表1）。

表1 入組患者的基線信息

2.2 安全性分析 觀察組患者溶栓后36 h內sICH的發生率（0.12%vs0.07%，P=0.156）及在院全因死亡率（1.72%vs1.16%，P=0.010）均高于對照組患者。多因素校正后，兩組患者在溶栓后sICH和在院全因死亡方面均未見顯著差異（表2）。

表2 兩組的安全性結局

3 討論

缺血性卒中靜脈溶栓后sICH會造成患者癥狀惡化和預后不良，既往較多研究對影響缺血性卒中靜脈溶栓安全性的因素進行了探索和分析[2，6-8]。目前，長期服用抗栓藥物的人口比例逐漸增加，研究數據顯示，近三分之一的患者在缺血性卒中發生前已經開始應用抗栓藥物[9]，但發病前應用抗栓藥物是否會影響靜脈溶栓的安全性，至今仍有爭議。目前除了歐洲的缺血性卒中診療指南將發病前抗栓治療作為靜脈溶栓的“警告信號”外[10]，其他國家的指南均未將發病前應用抗栓藥物作為靜脈溶栓的禁忌證，也未對發病前應用抗栓藥物對靜脈溶栓安全性的影響進行闡述。

既往探索缺血性卒中發病前抗栓治療與靜脈溶栓預后相關性的研究大多樣本量有限，結論也不一致[11-16]。一項研究分析了美國“跟著指南走-卒中”研究中的85 072例rt-PA靜脈溶栓的缺血性卒中住院患者，發現溶栓前使用抗栓藥物的患者在院功能預后更好（24.1%vs27.8%，校正后OR1.14，95%CI1.07～1.22）[14]。一項納入了301例rt-PA靜脈溶栓患者的缺血性卒中研究發現，發病前抗栓治療是sICH的獨立預測因素（OR6.0，95%CI2.0～17.1）[15]。另一項研究納入了146例大腦中動脈閉塞的靜脈溶栓患者，發現發病前抗栓治療與較高的血管再通率有關（OR2.30，95%CI1.14～4.65，P=0.02），但兩組的sICH發生率無差異[13]。一項meta分析則發現發病前使用抗栓藥物對急性缺血性卒中靜脈溶栓的安全性并無影響[16]。

本研究對全國超過17 000例靜脈溶栓的缺血性卒中患者資料進行了分析，按照此次卒中發病前是否服用抗栓藥物分組，單因素分析顯示，發病前口服抗栓藥物的患者年齡偏高，血管危險因素較多，基線NIHSS評分較高，這與既往研究的發現是一致的[17]。這是因為應用抗栓藥物的患者多是具有一定的血管危險因素，需要進行心腦血管疾病一級或二級預防的人群[18-20]。為了避免血管危險因素對兩組患者預后影響的干擾，本研究應用Cox回歸模型，對單因素分析中兩組差異顯著的基線指標進行了校正，結果顯示，發病前進行包括抗凝藥物和抗血小板藥物在內的抗栓治療對缺血性卒中患者溶栓后36 h內sICH發生率和住院期間的死亡率無顯著影響。本研究來自全國多中心、大樣本卒中登記數據，具有較好的代表性和臨床意義。結果提示，對于急性期缺血性卒中患者，可遵循現有指南，不需從適合靜脈溶栓的患者中排除發病前已服用抗栓藥物的患者。對于發病前口服抗栓藥物的患者，給予rt-PA靜脈溶栓是安全的。

本研究具有一定的局限性：第一，本研究納入的醫院大部分是三級醫院，醫療水平偏高，并不能代表全國城市其他級別或農村地區醫院的卒中醫療水平。第二，本研究僅探索了患者在院結局，未對患者的遠期結局進行分析。課題組后續將進一步開展針對基層醫院的卒中診療登記與調查研究，以使納入的患者具有更好的代表性，并進一步探索發病前應用抗栓藥物對缺血性卒中患者長期預后的影響。

【點睛】本研究通過多中心、大樣本的調查，發現有近20%的靜脈溶栓的缺血性卒中患者發病前就已經開始應用抗栓藥物，這部分患者與既往未應用抗栓藥物的患者相比，溶栓后癥狀性顱內出血和住院期間的死亡率并沒有顯著差異。