地中海貧血合并煙霧綜合征1例并文獻復習

黃夢霞，廖寶

1 病例介紹

患者女性，壯族，31歲，因“反復頭暈、頭痛1個月，再發4天”于2019年8月10日入院。1個月前患者無明顯誘因出現持續性頭暈、頭痛，頭暈呈昏沉感，無視物旋轉，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，無畏光、畏聲等。于當地醫院住院治療，診治經過不詳，癥狀無好轉，出現端坐呼吸、胸悶、心悸癥狀，并出現寒戰、發熱（體溫未測），無咳嗽、咳痰，無牙齦出血、腹痛等，為進一步診治于2019年7月7日至本院血液科住院治療，診斷為：①左側放射冠區陳舊性多發性腦梗死；②β-地中海貧血；③繼發性血小板增多癥；④血管性頭痛；⑤多發性腦血管重度狹窄。治療經過：予輸血糾正貧血（去白添加劑紅細胞4 U）、阿司匹林（100 mg 1次/日）抗血小板聚集、阿托伐他汀鈣片（20 mg 1次/日）穩定斑塊及對癥治療，頭暈、頭痛癥狀好轉出院。4 d前上述癥狀再發，以左側顳部疼痛明顯，呈跳痛，時重時輕，無惡心、嘔吐，無肢體偏癱、麻木等，為進一步診治入住本院神經內科。

既往史：4歲時因“貧血”在當地縣人民醫院行脾切除術，此后有多次“輸血”史，具體診療經過不詳。2018年在本院血液科診斷為β-地中海貧血、脾切除術后繼發性白細胞和血小板增多癥。β-地中海貧血基因型分析：17M/βEM（雙突變雜合子）。

家族史：其弟患地中海貧血，患者家族未行家族基因篩查及調查。

入院查體：神志清醒，精神一般，貧血貌，心肺腹未見異常，睡眠、飲食一般，大小便正常，體重無明顯變化。專科查體：神清，言語流利，問答切題，高級智能活動正常，雙側眼球運動正常，無眼震，瞳孔對光反射靈敏，左側鼻唇溝變淺，口角右歪，伸舌偏左，咽反射存在，余顱神經檢查未見異常，四肢肌肉無萎縮，無不自主性震顫，四肢肌張力、肌力正常，雙側腱反射正常，病理反射未引出，深淺感覺檢查正常，腦膜刺激征陰性。

實驗室檢查：白細胞9.1×109/L，紅細胞3.54×1012/L，血紅蛋白69 g/L，血小板367×109/L。肝功能、腎功能、甲狀腺功能、電解質、心肌酶、空腹血糖、糖化血紅蛋白、促甲狀腺激素受體抗體、腫瘤標志物未見明顯異常。輸血前四項均陰性。

頭顱CT（2019-07-07）：左側放射冠區多發性腦梗死。頭頸動脈CTA（2019-07-11）：左側頸內動脈虹吸部呈重度狹窄、閉塞，周圍可見毛細血管叢，兩側大腦前動脈、左側大腦中動脈彌漫性重度狹窄。DSA（2019-08-12）：①左側頸內動脈虹吸段后交通動脈以遠完全閉塞；②側支循環形成；③右側胚胎型大腦后動脈（圖1）。

圖1 地中海貧血合并煙霧綜合征病例DSA檢查結果

診斷：

煙霧綜合征

多發性腦梗死

β-地中海貧血

診療經過：給予抗血小板聚集（阿司匹林100 mg 1次/日）及對癥支持等，患者頭暈、頭痛癥狀好轉。患者住院6 d后出院，出院查體：神清，貧血貌，言語流利，四肢肢體肌力5級。1年隨訪：仍在服用阿司匹林，未發現卒中復發和病情進展。

2 討論

β-地中海貧血是基因缺陷導致正常β-珠蛋白鏈合成減少或缺乏、異常珠蛋白合成增加、紅細胞壽命縮短的一種遺傳性溶血性貧血[1]。血栓栓塞事件是地中海貧血的并發癥之一，其危險因素包括血栓形成事件家族史、脾切除術后、嚴重貧血、年齡＞35歲和血清鐵蛋白水平≥1000 mg/L[2-3]。該病例基礎疾病為β-地中海貧血，既往有脾切除術及多次輸血史，實驗室檢查提示外周血白細胞、血小板增多，屬于血栓性事件的高危個體。然而，導致該患者缺血性卒中事件的直接病因，可能并非血栓栓塞，因為DSA檢查發現，患者左側頸內動脈末端閉塞，顱底異常血管網形成，提示存在煙霧綜合征。

目前已有文獻表明地中海貧血和煙霧綜合征之間存在一定的相關性。1995年，首例地中海貧血合并煙霧綜合征的報道是一名5歲的重度地中海貧血女孩，表現為反復腦梗死后出現偏側痙攣和偏癱，2年后出現失語和痙攣性截癱[4]。2006年，Sanefuji等[5]報道了一名患中度地中海貧血的14歲日本女孩，在脾切除術后2年反復出現短暫性腦缺血發作，表現為右側偏癱或左側輕癱，頭顱MRI檢查顯示雙側頸內動脈狹窄并煙霧狀血管形成，嚴格口服阿司匹林和雙嘧達莫8年，無腦梗死復發和血管病變進展。2019年，印度學者首次對地中海貧血與煙霧綜合征的關系進行了系統性綜述，發現地中海貧血患者診斷煙霧綜合征的平均年齡為12.7歲，其中，約70%的病例以腦梗死起病，輸血依賴和脾切除術均與煙霧綜合征的發生無關[6]。

目前地中海貧血發生煙霧綜合征的機制尚不清楚，慢性高凝狀態可能參與其中。血小板功能異常，內皮細胞活化，導致凝血級聯反應活化和凝血蛋白水平變化的紅細胞膜異常均是地中海貧血患者高凝狀態的危險因素[2，7]。此外，研究發現中重度β-地中海貧血患者的紅細胞上存在一種稱為磷脂酰絲氨酸的表面標志物，被認為是血栓活化和血小板聚集的催化劑[8]。由于脾切除術后的血小板增多癥和高脂血癥，脾切除術被認為是血栓栓塞事件的危險因素[9]。然而，根據印度學者的統計發現，脾切除術后地中海貧血患者發生煙霧綜合征的比例僅為20%[6]。

煙霧病目前尚缺乏有效的治療藥物。針對卒中危險因素或合并疾病，使用血管擴張劑、抗血小板聚集藥物及抗凝藥物等可能是有益的，但需警惕相關的副作用，如長期服用阿司匹林等抗血小板聚集藥物可能導致缺血型煙霧病向出血型轉化[10]。直接血管重建手術、間接血管重建手術及聯合手術是目前外科治療的主要方法，但手術應在具有手術資質的大型醫學中心進行，并嚴格把握手術指征和手術時機[10]。該病例近期發生腦梗死，故建議服用阿司匹林抗血小板聚集觀察，患者服用了1年的阿司匹林未發現卒中復發和病情進展。