硬膜外阻滯與結直腸癌患者術后遠期生存狀態的關系：一項傾向性評分匹配的回顧性研究

穆東亮，薛 鋮，安 彬，王東信△

(1.北京大學第一醫院麻醉科，北京 100034；2.航天中心醫院麻醉科，北京 100049)

結直腸癌在中國人群中的發病率約為26/10萬，而且占據因癌死亡率的第五位，對國家醫療衛生和社會經濟造成了沉重的負擔[1]。手術切除是結直腸癌的主要治療方式[2]。一項研究對1 145例接受結直腸癌手術的患者進行了長期隨訪(中位隨訪時間為33.4個月)，結果顯示腫瘤復發率約為24.3%[3]。多項隨訪研究顯示，結直腸癌術后5年生存率約為70%，10年生存率約為40%[4-6]。

加速康復外科措施(enhanced recovery after surgery，ERAS)可以顯著改善結直腸癌切除術患者的預后，例如降低圍術期并發癥發生率和縮短住院時間[7]。硬膜外阻滯(術中硬膜外麻醉和術后硬膜外鎮痛)是ERAS的重要組成部分[7-8]。多項隨機對照研究顯示硬膜外阻滯可以有效降低術后30 d內并發癥(如肺炎)發生率和縮短術后住院時間[9-10]。硬膜外阻滯對結直癌患者遠期預后的影響也是當前研究的熱點。一項薈萃分析顯示，與單純全身麻醉相比較，聯合使用硬膜外阻滯和全身麻醉可以顯著降低結直腸癌患者術后的腫瘤復發率和死亡率[11]。術后使用硬膜外鎮痛可以使直腸癌患者術后5年時的死亡風險降低10%～48%[12-13]。一項meta分析顯示硬膜外鎮痛雖然不能降低結直腸癌術后腫瘤復發的風險，但是可以使術后全因死亡風險降低約28%[14]，而一項前瞻性隊列研究納入560例接受結直腸癌根治術的患者，比較了術后靜脈鎮痛和硬膜外鎮痛對患者預后的影響，但是未發現兩組間生存時間差異有統計學意義[15]。

麻醉和鎮痛是結腸癌患者在圍術期面臨的重要變量，而且是可以進行干預的變量，但是現有研究的結論存在較大的異質性，尚無法明確硬膜外阻滯是否可以影響此類患者遠期預后[14-15]。更為重要的是，上述研究多為國際性研究，而結直腸癌在中國人群中的病理類型分布特點和臨床特征都存在自身特點，目前尚缺少關于中國人群中硬膜外阻滯對結直腸癌患者遠期預后影響的數據[16-17]，因此，有必要探索在中國患者中硬膜外阻滯是否與結直腸癌患者遠期預后相關。

1 資料與方法

1.1 研究人群

入選標準：(1)2011年8月至2012年12月在北京大學第一醫院接受擇期結直腸癌切除術的患者；(2)年齡及性別不限；(3)未同時合并其他器官腫瘤。排除標準：(1)術后病理為非惡性腫瘤；(2)復發病例；(3)轉移瘤；(4)資料缺失導致無法隨訪。

1.2 研究設計

本研究為一項回顧性隊列研究，研究方案獲北京大學第一醫院臨床研究倫理委員會批準(批準號：2014[074])。本研究采用電話隨訪，經倫理委員會同意免除患者簽署書面知情同意，但征得所有患者或家屬的口頭知情同意，并由隨訪人員進行記錄。

1.3 麻醉與術后鎮痛

根據患者接受的麻醉和術后鎮痛方式將患者分為單純全身麻醉(general anesthesia,GA)組和硬膜外阻滯復合全身麻醉(combined epidural-general anesthesia,EGA)組。

對于GA組，術中采用異丙酚或吸入麻醉劑(異氟醚或七氟醚)維持麻醉深度，使用阿片類藥物維持鎮痛，間斷給予非去極化肌松藥(羅庫溴銨或阿曲庫銨)維持肌松。患者術后使用自控靜脈鎮痛，鎮痛配方為嗎啡0.5 g/L或舒芬太尼1.25 mg/L，總劑量為100 mL，持續輸注劑量為1 mL/h，單次追加劑量為2 mL，鎖定間隔時間為6～8 min。

對于EGA組，患者入室后首先接受硬膜外穿刺置管，穿刺間隙為T12/L1或L1/L2。穿刺成功后，采用和GA組相同的全身麻醉維持方案，但是術中鎮痛采用經硬膜外導管以2～8 mL/h的速度持續輸注1%～2%(體積分數)利多卡因或0.5%(體積分數)羅哌卡因。患者在術后接受患者自控硬膜外鎮痛，鎮痛配方為0.12%(體積分數)羅哌卡因加芬太尼2 mg/L或0.12%羅哌卡因加舒芬太尼0.5 mg/L，總劑量為250 mL，背景輸注劑量為4 mL/h，單次追加劑量為2 mL，鎖定間隔時間為 20 min。

1.4 術后隨訪

我們根據電子病例系統收集患者的信息，隨后根據患者聯系方式進行電話隨訪，隨訪截止時間為2016年2月25日。

1.5 資料收集

術前資料包括患者性別、年齡、體重指數(body mass index,BMI)、術前合并疾病及美國麻醉醫師學會(American Society of Anesthesiology,ASA)分級等基線信息。術中資料包括麻醉方式(全身麻醉和硬膜外阻滯)及術后鎮痛方案類型(患者自控靜脈鎮痛、患者自控硬膜外鎮痛)、手術時長、麻醉時長、術中是否輸異體血等。術后資料包括腫瘤直徑、病理類型、分化程度分級、術后住院時間、并發癥、是否放化療及生存時間等。

1.6 主要和次要觀察終點

本研究的主要觀察終點為患者遠期生存狀態，次要觀察終點為住院期間并發癥發生率和術后住院時間。

1.7 質量控制

我們采取了如下措施以保證隨訪數據的客觀和準確：(1)為避免隨訪偏倚，由一名研究人員負責收集圍術期資料及患者聯系方式，另外一名研究人員負責電話隨訪采集患者生存資料，其掌握的信息僅限于姓名、性別、年齡、手術日期、手術方式及聯系方式等用于隨訪的變量；(2)死亡時間以醫學死亡證明上的日期為準。

1.8 統計學分析

根據術中麻醉及術后鎮痛方式將患者分為GA組和EGA組。術后生存時間采用Kaplan-Meier生存分析，組間比較采用Log-rank test。本研究采用多因素Cox風險回歸模型分析硬膜外阻滯及其他變量對患者遠期生存狀態的影響，首先使用單因素回歸分析篩選相關因素，再將P<0.10的相關變量采用多因素Cox回歸模型進行分析。

采用傾向性評分將兩組患者按照1 ∶1進行匹配。首先，使用年齡、BMI、術前合并疾病(冠心病、高血壓、腦梗死、糖尿病、腎功能衰竭、慢性阻塞性肺病)、ASA分級、腫瘤直徑、手術部位、術前有無淋巴結轉移作為患者是否接受硬膜外阻滯的傾向性評分匹配因素，并計算相應賦值。然后，采用最鄰近匹配方法和容差小于0.2的規則進行病例匹配，對匹配病例同樣采用Kaplan-Meier分析和多因素Cox風險回歸模型分析硬膜外阻滯對遠期生存率的影響。

連續變量采用均數±標準差或中位數(四分位間距)表示；正態分布變量的組間比較采用t檢驗，非正態分布變量的組間比較采用秩和檢驗。分類變量采用例數(百分數)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。

統計分析采用SPSS 24.0軟件，P<0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組情況

2011年8月至2012年12月期間，共計420例患者在北京大學第一醫院接受了擇期結腸癌和直腸癌切除術。根據研究的入選標準及排除標準，本研究對264例患者完成了術后隨訪，其中GA組患者166例，EGA組患者98例。患者平均年齡為(63.3±12.1)歲，中位隨訪時間41.0(39.0,43.0)個月，見表1。

表1 入選患者的基本資料Table 1 Baseline characteristic of all patients

2.2 主要研究終點

EGA組患者死亡率為16.9%(28/166)，GA組死亡率為9.2%(9/98)，組間差異無統計學意義(P=0.091)，見表2。所有患者的平均生存時間為47.2(95%CI45.7～48.7)個月，GA組平均生存時間為42.1(95%CI40.4～43.9)個月，而EGA組平均生存時間為48.9(95%CI46.9～50.9)個月，兩組間的差異無統計學意義(P=0.085)，見圖1A。

2.3 次要研究終點

GA組和EGA組術后并發癥整體發生率分別為19.3%(32/166)和10.2%(10/98)，兩組間的差異無統計學意義(P=0.052)，見表2。EGA組術后高血壓發生率低于GA組(5.1%vs.14.5%，P=0.019)，其余并發癥和術后住院時間的組間比較差異無統計學意義(分別為P=0.052和P=0.810)，見表2。

2.4 傾向性評分分析

經傾向性評分匹配，GA和EGA組共有87對匹配病例(174例)。GA組死亡率約為16.1%(14/87)，EGA組死亡率約為5.7%(5/87)；EGA組死亡風險低于GA組(HR=0.34，95%CI0.12～0.96，P=0.041)。EGA組患者平均生存時間長于GA組患者(50.3vs.42.9個月，P=0.032)，見圖1B。EGA組術后并發癥整體發生率低于GA組(8.0%vs.16.4%，P=0.044)，見表2。EGA組術后高血壓發生率也低于GA組(P=0.036)。

表2 主要研究終點和次要研究終點Table 2 Primary and secondary outcomes

2.5 多因素Cox風險模型分析

傾向性評分匹配前與匹配后的多因素Cox風險模型均顯示，圍術期使用硬膜外麻醉和鎮痛是降低患者遠期死亡風險的獨立因素之一(匹配后，HR=0.33，95%CI0.12～0.91，P=0.032)，而年齡和術前淋巴結轉移分別是增加患者遠期死亡的獨立危險因素，見表3。

表3 多因素Cox風險回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis

A,Kaplan-Meier analysis before propensity score match.Mean survival time had no statistical difference between GA and EGA groups(42.1 months vs. 48.9 months,P=0.085);B,Kaplan-Meier analysis after propensity score match.Mean survival time in EGA group was longer than that of GA group(50.3 months vs. 42.9 months,P=0.032).GA,general anesthesia;EGA,combined epidural-general anesthesia.圖1 Kaplan-Meier分析Figure 1 Kaplan-Meier analysis

3 討論

本研究在接受擇期結直腸癌根治術的患者中發現，與單純全身麻醉組相比較，硬膜外阻滯復合全身麻醉組患者的術后遠期生存時間延長。

多項臨床研究顯示硬膜外阻滯可以改善不同類型腫瘤(例如卵巢癌、前列腺癌和食管癌等)患者遠期生存時間[18-20]，但是硬膜外阻滯是否可以改善結直腸癌患者遠期預后的研究結果存在較大差異。例如，一項回顧性研究顯示硬膜外阻滯并不能降低結直腸癌患者的術后腫瘤復發風險[21]。針對一項隨機對照研究的二次分析顯示，硬膜外阻滯僅可以改善結直腸癌患者術后1.46年的生存率，但是對再長時期的生存率無影響[22]。

硬膜外阻滯可以改善結直腸癌患者預后的可能原因包括：(1)硬膜外麻醉可以抑制圍術期炎癥反應和減輕對免疫系統的抑制。一項隨機對照研究顯示，在維持適宜麻醉深度的情況下，硬膜外阻滯復合全身麻醉可以有效抑制炎癥反應和應激反應[23]，在接受結腸癌手術的患者也觀察到了同樣的現象[24]。與單純全身麻醉相比較，硬膜外阻滯復合全身麻醉可以有效減輕結腸癌術中的免疫抑制(表現為Th1細胞升高，Th2和調節T細胞降低)和保護腸道功能[25]。(2)硬膜外阻滯可以降低術后早期并發癥發生率，例如肺炎和心肌梗死等[9-10]。多項臨床研究顯示減少術后早期并發癥可以顯著改善遠期生存率[26]。(3)基礎研究顯示利多卡因和羅哌卡因可以抑制直腸癌細胞的增殖。

硬膜外阻滯也可能增加患者預后惡化的風險：(1)硬膜外阻滯可以增加圍術期低血壓的發生率，從而增加器官缺血性損傷的發生率(如心肌缺血和急性腎損傷等)[27-28]；(2)硬膜外阻滯可能導致硬膜外血腫或神經損傷等并發癥[29]。

麻醉方式對腫瘤患者遠期預后影響的結果尚存在較大的異質性，可能的影響因素包括：首先，硬膜外阻滯對不同病理類型腫瘤的影響可能是不同的[30]；其次，現有的研究結果多為回顧性研究，存在樣本量較小和混雜因素造成的偏倚等缺陷；第三，在以往的研究中，盡管患者被區分為單純全身麻醉組，但是并未區分全憑靜脈麻醉和吸入麻醉，而靜脈麻醉藥物(如異丙酚)和吸入麻醉藥物(如七氟醚)對腫瘤細胞的增殖、侵襲能力影響不同[31-32]。

本研究存在不足之處。第一，為回顧性研究，盡管采用了傾向性評分進行匹配，但是仍然存在樣本量較小和數據缺失造成的分析偏倚。第二，未統計腫瘤遠期復發率，這是由于患者死亡時間均有醫療記錄，但是腫瘤復發時間缺少客觀記錄。第三，目前仍缺少關于麻醉方式對患者預后的高質量研究證據，亟需開展前瞻性隨機對照研究進一步驗證研究假設。

本研究在接受擇期結直腸癌根治術的患者中發現，與單純全身麻醉組相比較，硬膜外阻滯復合全身麻醉組患者的術后遠期生存時間延長，但是仍需要進一步開展高質量研究進行驗證。