卡托普利試驗在醛固酮腺瘤無創診斷中的臨床價值

董 博，馬曉偉，郭曉蕙，高 瑩，張俊清

(北京大學第一醫院內分泌科，北京 100034)

原發性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是指由于腎上腺皮質病變引起醛固酮過量分泌導致高血壓、鈉潴留、血漿腎素抑制以及伴或不伴鉀排泄增多的臨床綜合征[1]，是繼發性高血壓的常見原因。PA分為醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)、特發性醛固酮增多癥、單側腎上腺結節增生性PA、家族性高醛固酮血癥、原發性腎上腺皮質增生、分泌醛固酮的腎上腺癌和異位分泌醛固酮腫瘤7種亞型，其中，APA和特發性醛固酮增多癥為PA的最常見類型，在PA中占比超過95%。APA首選手術治療，術后85%的患者血壓、血鉀可以得到恢復；而特發性醛固酮增多癥患者則首選藥物治療，且早期用藥后可減少心腦血管等疾病風險[2]，因此，確診為PA后進一步明確分型具有重要的臨床意義。明確APA的診斷需要雙側腎上腺靜脈取血，但該檢查有創且操作困難，在臨床應用受限。因此，尋找能在PA中識別APA的臨床特異性無創指標具有一定意義。卡托普利試驗(captopril challenge test，CCT)是臨床上較常采用的PA確證試驗，本研究擬探討CCT在APA無創診斷中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2016年8月至2018年8月因高血壓于北京大學第一醫院內分泌科住院的患者共271例。納入標準：符合如下PA的篩查條件至少1條[3]：(1)持續性血壓>160/100 mmHg、難治性高血壓[聯合使用3種降壓藥物(包括利尿劑)，血壓>140/90 mmHg；聯合使用4種及以上降壓藥物，血壓<140/90 mmHg]；(2)高血壓合并自發性或利尿劑所致的低鉀血癥；(3)高血壓合并腎上腺意外瘤；(4)早發性高血壓家族史或早發(<40歲)腦血管意外家族史的高血壓患者；(5)高血壓且有確診PA的一級親屬；(6)高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停。排除標準[4]：(1)腎實質性高血壓、腎血管性高血壓、嗜鉻細胞瘤、皮質醇增多癥、甲狀腺功能亢進、糖尿病；(2)合并嚴重心臟疾病(心肌梗死、不穩定型心絞痛、心功能Ⅲ/Ⅳ級以及主動脈夾層等)；(3)合并腎疾病(腎小球腎炎、急慢性腎功能不全、腎腫瘤、外傷等)；(4)合并肝疾病，轉氨酶高于正常至2倍以上，或合并有肝硬化、肝功能衰竭等；(5)合并嚴重血管疾病(腦出血、腦血管病后遺癥及腦外傷等)；(6)妊娠、哺乳期婦女。最終納入臨床數據齊全的患者共211例。

對血鉀<3.5 mmol/L的患者進行補鉀治療并在血鉀恢復正常水平(≥3.5 mmol/L)后，行臥立位試驗及50 mg卡托普利試驗(辰欣藥業股份有限公司)。采用化學發光法測定醛固酮和腎素水平，試劑盒由意大利Diasorin公司提供，靈敏度為0.13～0.53 IU/mL，測定的批內和批間差異系數分別為1.2%～3.7%和1.0%～2.9%。

由于PA診斷缺乏金標準，依據其臨床診斷，全部符合以下條件者即可確診[5]：(1)臨床表現為高血壓伴或不伴低血鉀；(2)血液生化檢查提示低腎素水平、高醛固酮水平，CT提示腎上腺結節或增生；(3)CCT或生理鹽水輸注試驗有一項陽性。

最終共確診PA 90例(PA組)，其中手術治療36例，經術后病理證實為APA者34例(APA組)。

1.2 統計學方法

2 結果

2.1 研究對象的基本特征

PA組和APA組性別、體重指數、收縮壓、舒張壓、血鈉、血糖及脂代謝指標差異無統計學意義(P>0.05)。與PA組相比，APA組確診年齡更低[(46.17±12.80)歲vs.(52.53±12.80)歲]，高血壓病程更短[4.0(1.0，10.0)年vs.10(3，18)年]，低血鉀發生率更高(94.1%vs.62.2%，表1)，且血鉀水平更低。

表1 APA與PA患者的一般特征Table 1 General characteristics of patients with APA or PA

2.2 CCT前后指標變化

CCT前，APA組醛固酮/腎素比值(aldosterone to renin ratio，ARR)、血漿醛固酮濃度(plasma aldosterone concentration，PAC)高于PA組，血漿腎素濃度(plasma renin concentration，PRC)低于PA組，差異均有統計學意義(P<0.05)；CCT后，APA組PAC和ARR仍高于PA組(P<0.05)，且醛固酮抑制率也高于PA組(P<0.05，表2)。

表2 APA與PA組醛固酮、腎素濃度Table 2 Concentration of aldosterone,renin between group APA and PA

2.3 診斷指標的ROC曲線

為進一步探討ARR、PAC、PRC在術前無創診斷APA中的價值，本研究分別構建CCT前后各診斷指標的ROC曲線。以CCT前ARR為診斷指標構建的ROC曲線(圖1A)提示ARR具有診斷價值，當ARR臨界點為7.12時，其靈敏度為35.85%，特異度為77.78%。以CCT前PAC為診斷指標構建的ROC曲線(圖1B)提示PAC診斷價值很弱。以CCT后的PAC、醛固酮抑制率和ARR為診斷指標構建的ROC曲線提示PAC、醛固酮抑制率的診斷價值均很弱(圖2A、2B)，而ARR的診斷價值適中(圖2C)，當ARR臨界點為4.23時，其靈敏度為71.4%，特異度為62.2%。

為進一步分析CCT前后ARR對PA的診斷價值差異，應用Medcalc軟件比較AUC間差異，結果顯示，CCT前后ARR的AUC差異無統計學意義(P>0.05，圖3)。以CCT前ARR>7.12為指標時，診斷APA的特異度較高；以CCT后ARR>4.23為指標時，診斷的靈敏度較高；兩者準確度均在60%以上，聯合診斷能提高整體的診斷準確度，但特異度未見明顯升高。考慮到APA患者較PA人群低血鉀更常見，進一步分析CCT前后ARR指標聯合低血鉀對PA的診斷價值，結果表明，兩者聯合或二者之一聯合低血鉀或三者聯合，均可提高診斷準確度，其中CCT前ARR>7.12聯合低血鉀診斷APA的靈敏度提高，特異度最高，準確度最高(表3)。

ARR,aldosterone to renin ratio;CCT,captopril challenge test;PAC,plasma aldosterone concentration.圖1 CCT前ARR(1A)和PAC(1B)的ROC曲線 圖2 CCT后ARR(2A)、PAC(2B)和醛固酮抑制率(2C)的ROC曲線 圖3 CCT前后ARR的AUC比較Figure 1 ROC curve for ARR(1A)and PAC(1B)before CCT Figure 2 ROC curve for ARR(2A),PAC(2B)and aldosterone inhibition rate(2C)after CCT Figure 3 Comparison of AUC between ARR before and after CCT

表3 ARR單個指標及與低血鉀聯合的診斷價值Table 3 Diagnostic value of ARR single index and combination with hypokalemia

3 討論

高血壓患者中的PA發生率高達5%～10%[6]，除高血壓、低血鉀外，高醛固酮水平對心血管系統也存在直接的危害。APA與特發性醛固酮增多癥是PA最常見的兩種亞型，APA患者能通過手術治愈，而特發性醛固酮增多癥患者手術療效往往不佳，多考慮藥物治療。由于不同亞型PA的主要治療手段和預后不盡相同，因此，術前鑒別診斷非常重要。腎上腺靜脈取血是國內外公認的APA診斷的金標準[7]，但由于其在實施上具有技術復雜、缺乏標準化流程、結果判斷標準不統一等缺點，且存在手術相關的并發癥而未在臨床得到廣泛應用。腎上腺CT也是常用的PA分型診斷方法，但研究發現影像學結果常常與腎上腺靜脈取血結果存在差異，且現有的影像學技術存在空間分辨率不理想、功能性數據缺乏等諸多局限，比如CT在識別微腺瘤(直徑<1 cm)和單側結節性增生，以及在區分APA和無功能性腎上腺意外瘤方面的價值十分有限[8-10]。本組納入的術后病理證實為APA的患者中有2例CT提示單側結節，術后病理證實為增生，也進一步表明影像學結果不足以作為APA診斷的無創指標。因此，臨床上建立能夠替代腎上腺靜脈取血和CT的PA分型診斷方法十分重要。

本研究對PA患者及其中明確診斷為APA的患者進行比較，發現APA患者低血鉀發生率更高，程度更重；此外，APA患者CCT前后的ARR、PAC水平均高于PA患者，ARR對PA中APA亞型的診斷具有價值。CCT前后ARR對于APA診斷的臨界點分別為7.12和 4.23，特異度分別為77.78%和66.22%，對于APA診斷的準確度達60%以上，兩者診斷價值相當。若CCT前后ARR單獨或共同聯合低血鉀(<3.5 mmol/L)可進一步提高診斷準確度，具有臨床價值，其中，CCT前ARR>7.12同時伴有低血鉀診斷APA的特異度(>80%)和準確度(>75%)最高。

國外關于PA分型的非侵入性方法研究十分有限，Lenders等[11]將高度特異性分子(如11C-依托咪酯)功能成像用于診斷APA，但需摻入具有更長半衰期的放射性核素配體以選擇性地結合CYP11B2基因[12]，因此應用受限。隨著液相色譜-串聯質譜技術的發展，有研究提出用該技術測量外周血混合類固醇(18-羥基皮質醇和18-氧代皮質醇)對PA患者進行分型[13]。Biglieri等[13]發現APA患者類固醇分泌與雙側腎上腺增生患者存在差異。隨后一項研究采用腎上腺靜脈取血，發現APA患者腎上腺靜脈血18-羥皮質酮濃度比雙側腎上腺增生者高出近3倍[14]。但由于缺乏大規模前瞻性研究，且腎上腺靜脈取血應用受限，使得腎上腺或外周靜脈血漿中18-羥皮質酮測定并未在臨床實踐中被常規應用。

目前，臨床上仍普遍采用腎上腺切除術作為APA診斷和PA分型標準，但在無創指標協助分型方面并無明確的結論。有研究曾對CCT鑒別APA和原發性高血壓的價值進行探討，其結論是CCT后醛固酮水平絕對值是確診APA更合理、有效的指標[15]，但用CCT直接從高血壓人群中鑒別APA并不符合指南推薦的診療常規，所以，應在確診PA的基礎上進行分型。本研究即針對已確診PA的患者，尋找CCT中有助于APA分型的診斷指標，符合指南推薦的診療常規。

本研究在對照組的選擇上存在局限性，由于難以根據臨床表現及腎上腺影像學等無創檢查從PA中篩選出APA患者，加之腎上腺靜脈取血的有創性，因此，本研究只能在現有條件下選擇腎上腺切除術后明確診斷為APA的34例(37.8%)患者與整體PA患者進行比較，這削弱了APA與非APA之間的差別，導致研究結果偏倚，因此，尚需進一步擴大樣本量進行研究。

綜上，本研究初步提示，CCT前后ARR對APA的診斷均具有臨床價值，當聯合低血鉀時診斷特異度增高，最高可達80%以上。