系統性紅斑狼瘡患者血清白細胞介素-2受體α水平及其臨床意義

田佳宜，張 霞，程 功，劉慶紅，王世陽，何 菁

(北京大學人民醫院風濕免疫科，北京 100044)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及全身多系統的自身免疫性疾病，發病機制復雜，其中T細胞和B細胞的過度活化及細胞因子的失衡在SLE發病中發揮重要作用[1]。白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)是一種具有多向性作用的T細胞生長因子[2]，新近的研究發現，低劑量IL-2治療SLE是極具前景的免疫治療新方法[3-4]。IL-2受體(IL-2 receptor，IL-2R)由3個不同的亞基組成，分別為α鏈(即CD25)、β鏈(即CD122)和γ鏈(即CD132)。血清IL-2Rα，又稱可溶性CD25(soluble CD25，sCD25)，是由膜IL-2Rα蛋白水解產生的[5]，研究發現血清IL-2Rα是T細胞活化的標志[6-8]。本研究旨在檢測SLE患者血清IL-2Rα水平，并評估其與臨床的相關性，為SLE患者的病情評估尋找新的監測指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2020年12月就診于北京大學人民醫院風濕免疫科的SLE患者107例，臨床資料及輔助檢查資料完整。所有患者符合1997年美國風濕病學SLE分類標準[9]，并排除合并明確診斷了其他自身免疫性疾病、慢性感染和炎性疾病的患者。同時選取39例年齡及性別分別匹配的本科室在職員工作為健康對照組，均無風濕免疫病相關臨床表現或家族史。本研究獲得北京大學人民醫院倫理委員會批準，所有研究對象(包括患者和健康人)均已簽署知情同意書。

1.2 臨床和實驗室相關指標

收集患者臨床資料(包括性別、年齡、病程、各器官系統受累情況等)和實驗室檢查資料(血常規、自身抗體譜、免疫球蛋白、補體、紅細胞沉降率、C反應蛋白、尿蛋白等)，同時進行SLE疾病活動指數(SLE disease activity index 2000，SLEDAI-2K)評估，其中0～4分定義為基本無活動，5～9分定義為輕度活動，10～14分定義為中度活動，≥15分定義為重度活動[10]。

1.3 酶聯免疫吸附法檢測血清IL-2Rα水平

嚴格按照R&D公司試劑盒說明書用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清中IL-2Rα。

1.4 統計學處理

采用SPSS 24.0統計軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，非正態分布的計量資料以中位數(范圍)表示，計數資料用百分數表示。計量資料采用t檢驗或者Mann-WhitneyU檢驗，計數資料組采用χ2檢驗，相關性采用Spearman秩相關分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料及血清IL-2Rα水平檢測

研究共納入107例SLE患者，其中女性100例(93.5%)，男性7例(6.5%)，中位年齡29(18～66)歲，病程2(0.1～23)年。健康對照39例，其中女性37例(94.9%)，男性2例(5.1%)，年齡28(23～60)歲，與SLE組在性別、年齡上差異無統計學意義(P>0.05)。SLE患者組血清IL-2Rα水平明顯高于健康對照組[830.82(104.2～8 940.48)ng/Lvs.505.1(78.65～1 711.52)ng/L，P<0.001，圖1A]。

2.2 血清IL-2Rα水平與病情活動及血清學指標的相關性

SLE患者組SLEDAI-2K評分9(0～24)分，其中基本無活動者23例(21.5%)，血清IL-2Rα水平313.09(123.76～2 441.96)ng/L；輕度活動者34例(31.8%)，血清IL-2Rα水平722.83(104.19～4 872.06)ng/L；中度活動者34例(31.8%)，血清IL-2Rα水平994.08(223.31～8 856.53)ng/L；重度活動者16例(15%)，血清IL-2Rα水平1 374.94(184.76～8 940.48)ng/L。SLE病情活動者(≥5分)血清IL-2Rα水平較無活動者(0～4分)明顯升高[883.15(104.19～8 940.48)ng/Lvs.313.09(123.76～2 441.96)ng/L，P=0.027]。相關性分析顯示，血清IL-2Rα水平與SLEDAI-2K評分及抗核小體抗體(anti-nucleosome antibodies，AnuA)呈正相關(r=0.357，P<0.001；r=0.25，P=0.027；圖1B和1C)，但與免疫球蛋白、補體C3及C4、抗雙鏈DNA(anti-double-stranded DNA，dsDNA)抗體水平的相關性差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 血清IL-2Rα水平與SLE系統受累的相關性

107例SLE患者中有36例(33.6%)合并狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)，其血清IL-2Rα水平較未合并LN患者明顯升高[1 102.14(126.52～8 940.48)ng/Lvs.743.89(104.19～4 872.06)ng/L，P=0.032，圖1D]。根據健康對照組95%置信區間計算，將SLE患者血清IL-2Rα水平等于或高于正常上限(590.48 ng/L)定義為高水平組(71例，66.4%)，低于該水平定義為低水平組(36例，33.6%)，兩組間年齡、性別和病程差異無統計學意義(P>0.05，表1)，高水平組合并LN者明顯多于低水平組[29例(40.8%)vs.7例(19.4%)，P=0.031]，高水平組SLEDAI-2K更高(P=0.001，表1)。

表1 IL-2Rα高水平組(≥590.48 ng/L)與低水平組(<590.48 ng/L)對比Table 1 Comparison between high IL-2Rα group(≥590.48 ng/L)and low IL-2Rα group(<590.48 ng/L)

2.4 血清IL-2Rα水平治療前后的變化

107例SLE患者中39例完成12周治療隨訪，常規治療12周后血清IL-2Rα水平較基線時明顯下降[1 119.1(372.25～2 608.86)ng/Lvs.1 556.73(373.08～8 940.48)ng/L，P=0.042，圖2A]，同時SLEDAI-2K評分也較基線時明顯改善[4(0～12)vs.11(8～23)，P<0.001，圖2B]。

IL-2Rα,interleukin-2 receptor α;SLE,systemic lupus erythematosus;SLEDAI-2K,SLE disease activity index 2000;AnuA,anti-nucleosome antibo-dy;LN,lupus nephritis.A,serum IL-2Rα level in SLE group was significantly higher than that in control group;B,serum IL-2Rα level was positively correlated with SLEDAI-2K score;C,serum IL-2Rα level was positively correlated with AnuA titer;D,serum IL-2Rα levels in SLE patients with LN were significantly higher than those without LN.圖1 血清IL-2Rα水平與臨床相關性Figure 1 Correlation between serum IL-2Rα level and clinical significance

3 討論

SLE具有多器官受累、病情復雜及容易復發等特點，評估疾病病情活動對指導臨床治療至關重要，目前臨床多采用結合臨床表現、血清學免疫指標檢測等手段綜合評估[11]。但由于SLE臨床表現的復雜性，臨床病情評估及監測方面仍存在不足，尋求評估病情活動或器官受累情況的新標志物具有重要臨床意義。

本研究發現，血清IL-2Rα水平與SLEDAI-2K評分呈正相關，且伴有臟器受累，如狼瘡性腎炎的SLE患者中IL-2Rα水平升高更為顯著，進一步分析發現血清IL-2Rα水平與血清AnuA滴度呈正相關，這些結果提示血清IL-2Rα水平與SLE疾病活動度密切相關，可作為評估SLE活動的客觀指標，其升高可能預示患者腎臟受累的風險。血清IL-2Rα水平是T細胞活化的標志[6-8]，但血清IL-2Rα的生物學相關性以及其對T細胞功能的影響仍不明確。動物研究發現，盡管血清IL-2Rα不與T細胞表面結合，但可與分泌的IL-2競爭性特異性結合，從而造成T細胞的失衡[12]。IL-2是調節性T細胞(regular T cell，Treg)分化發育的重要細胞因子，SLE中IL-2水平的下降造成調節免疫耐受的Treg細胞功能障礙，是SLE重要的發病機制之一[13-14]。同樣，SLE患者血清中升高的IL-2Rα通過競爭性抑制IL-2與Treg細胞表面IL-2Rα結合可導致Treg細胞功能障礙，可能參與了SLE的發病過程。考慮到疾病活動期SLE患者血清IL-2Rα水平升高，外源性的低劑量IL-2治療可能重建調節性T細胞和效應性T細胞之間的免疫平衡，從而達到治療目的。最近的研究表明，低劑量IL-2治療SLE是極具前景的免疫治療新方法[3-4]。

Abbreviations as in Figure 1.A,the serum IL-2Rα level in SLE patients decreased significantly after 12 weeks;B,SLEDAI-2K improved significantly after 12 weeks.圖2 血清IL-2Rα水平及SLEDAI-2K在SLE治療前后的變化Figure 2 Changes of serum IL-2Rα level and SLEDAI-2K before and after treatment in SLE

LN是SLE最常見的器官受累表現，是SLE患者常見的死亡原因之一。腎損傷預測指標的監測有助于臨床早診斷、早治療，改善臨床預后。本研究表明，SLE合并LN患者血清IL-2Rα水平較未合并LN者明顯升高，提示血清IL-2Rα可能能夠作為一個有助于腎臟損傷預測的指標之一。有研究發現血清IL-2Rα水平在增殖性LN患者較非增殖性LN患者明顯升高，且與組織學疾病慢性活動指數相關[8,15]，這與我們的研究結果一致，提示了LN患者中長期的慢性炎癥狀態。

在SLE患者漫長的病程中，評估其疾病活動情況往往既依賴于臨床表現，又依賴于自身抗體(如AnuA、抗dsDNA抗體)的滴度。當這些自身抗體為陰性時，如何評估SLE患者的疾病嚴重程度將會面臨挑戰。本研究發現血清IL-2Rα水平與AnuA滴度相關，與抗dsDNA抗體相關性無統計學差異。但臨床上AnuA及抗dsDNA滴度與病情活動相關，血清IL-2Rα水平可能為SLE疾病活動和自身抗體陰性SLE患者的疾病活動度提供重要參考信息，這仍需要將來進行大樣本研究以證實。

綜上所述，SLE患者血清IL-2Rα水平明顯升高，與SLEDAI-2K呈正相關，可作為評估SLE疾病活動的客觀指標，且伴有LN者IL-2Rα升高更顯著，提示血清IL-2Rα可能能夠作為一個有助于腎臟損傷預測的指標之一。