高原地區(qū)不同海拔高度腹型過(guò)敏性紫癜患者臨床特征分析

魏 慧，羅增，次旦央宗，白瑪央金△

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100191；2.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫血液內(nèi)科，拉薩 850000)

過(guò)敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura,HSP)是以壞死性小血管炎為主要病理改變的全身性疾病，以非血小板減少性紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛，以及腎受累等為主要臨床表現(xiàn)[1]。HSP好發(fā)于兒童，成人相對(duì)少見(jiàn)[2]，腹型HSP患者主要累及消化道，以出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、消化道出血等癥狀起病，部分患者甚至出現(xiàn)腸梗阻、消化道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。我國(guó)西藏地區(qū)平均海拔在3 500 m以上，高海拔地區(qū)由于缺氧、低氣壓、極度寒冷及強(qiáng)烈紫外線等獨(dú)特的環(huán)境因素，機(jī)體容易發(fā)生缺血缺氧，特別是長(zhǎng)期暴露于低氧環(huán)境可能對(duì)疾病的胃腸道表現(xiàn)產(chǎn)生影響。西藏自治區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫血液內(nèi)科是目前西藏地區(qū)唯一的風(fēng)濕免疫疾病?？圃\療中心，收治來(lái)自不同海拔高度的HSP患者，本研究旨在分析長(zhǎng)期居住在西藏不同海拔地區(qū)腹型HSP患者的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇西藏自治區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫血液內(nèi)科2014年4月至2021年5月住院治療確診為腹型HSP患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2012年Chapel Hill會(huì)議HSP的分類標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一且明確的腹型HSP分類標(biāo)準(zhǔn)，本研究定義出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、消化道出血、腸梗阻或消化道穿孔中任一癥狀者為腹型HSP；(3)患者未接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等對(duì)結(jié)果可能有影響的治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有急性胃腸炎，急性闌尾炎，消化性潰瘍，腫瘤相關(guān)的消化道出血、腸梗阻、穿孔等其他胃腸道疾病者；(2)有感染、食物中毒、藥物等因素導(dǎo)致腹痛等胃腸道疾病者；(3)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重肝疾病、嚴(yán)重肺部疾病、血液系統(tǒng)疾病者；(4)合并其他風(fēng)濕免疫病或變態(tài)反應(yīng)性疾病者；(5)合并惡性腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1分組 共190名腹型HSP患者納入本研究(共收集到288名HSP患者病例資料)，所有患者在發(fā)病前均在當(dāng)?shù)鼐镁?居住時(shí)間>6年)。根據(jù)發(fā)病前長(zhǎng)期居住地的海拔高度將研究對(duì)象分為3組：較低海拔組(2 700≤居住地海拔≤3 700 m)33例，中海拔組(3 700 m<居住海拔≤4 000 m)74例，高海拔組(居住海拔>4 000 m)83例。

1.2.2資料收集 采用回顧性橫斷面研究，查閱入組患者的既往住院病歷，收集患者的臨床資料(包括年齡、性別、主要臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、影像學(xué)資料、治療方案及預(yù)后)進(jìn)行分析，其中實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、影像學(xué)資料均為第一次就診數(shù)據(jù)。同一患者若多次住院治療，以第一次住院的資料納入分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床癥狀

288名HSP患者中，共有190名患者(66.0%)存在消化道受累表現(xiàn)，中位年齡19(13～83)歲，其中男性109例，女性81例。腹痛是腹型HSP患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)(98.4%)，其余癥狀出現(xiàn)率從高到低依次為惡心(38.4%)、消化道出血(30.5%)、腸梗阻(30.5%)、嘔吐(26.8%)、消化道穿孔(2.6%)。不同海拔地區(qū)的腹型HSP患者在發(fā)病年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。高海拔地區(qū)HSP患者與中海拔、較低海拔患者相比，更容易出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀。海拔越高，越容易出現(xiàn)惡心、嘔吐、消化道出血、腸梗阻及消化道穿孔，但消化道穿孔的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中海拔地區(qū)腹型HSP患者比較低海拔地區(qū)患者有更多嘔吐、消化道出血、腸梗阻表現(xiàn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。海拔越高，腹型HSP患者越容易合并腎受累或關(guān)節(jié)受累，但這種差異對(duì)于生活在海拔2 700～4 000 m的患者并不明顯(表1)。

表1 腹型HSP患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data of patients with abdominal HSP

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

高海拔地區(qū)腹型HSP患者的血小板及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)水平顯著高于中海拔、較低海拔患者，但CRP水平對(duì)于生活在海拔2 700～4 000 m的患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腹型HSP患者的紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)水平隨著海拔增高呈升高趨勢(shì)，這種差異在海拔2 700～4 000 m較為明顯(P<0.01)。高海拔地區(qū)腹型HSP患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體更高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同海拔的腹型HSP患者IgG、IgA均有升高，其中IgA升高明顯，但不同海拔地區(qū)患者免疫球蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 腹型HSP患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of laboratory examination results of patients with abdominal HSP

2.3 內(nèi)鏡檢查

所有腹型HSP患者中有23例接受胃鏡檢查，主要鏡下表現(xiàn)為胃和十二指腸黏膜充血、水腫、糜爛及潰瘍形成(表3)，主要累及部位分別為十二指腸球部12例(52.2%)、胃竇部5例(21.7%)、胃體部3例(13.0%)、胃底2例(8.7%)、胃大彎1例(4.3%)。11例患者接受腸鏡檢查，主要表現(xiàn)為腸黏膜充血、水腫、多發(fā)潰瘍和腸黏膜滲血(表4)，主要累及部位分別為回腸末端4例(36.4%)、乙狀結(jié)腸2例(18.2%)、降結(jié)腸2例(18.2%)、橫結(jié)腸1例(9.1%)、升結(jié)腸1例(9.1%)、直腸1例(9.1%)。

表3 不同海拔腹型HSP患者胃鏡結(jié)果比較Table 3 Comparison of gastroscopy results of patients with abdominal HSP from different altitude

表4 不同海拔腹型HSP患者腸鏡結(jié)果比較Table 4 Comparison of colonoscopy results of patients with abdominal HSP from different altitude

2.4 影像學(xué)、病理學(xué)檢查

190例腹型HSP患者中有123例行腹部CT檢查，均表現(xiàn)為腸壁增厚、炎癥滲出，其中58例可見(jiàn)腸道多發(fā)氣液平及腸道擴(kuò)張，24例可見(jiàn)腸系膜后或腸系膜淋巴結(jié)腫大，5例可見(jiàn)膈下游離氣體。5例確診消化道穿孔的患者中有4例行外科手術(shù)治療，術(shù)中行病理活檢，主要病理表現(xiàn)為黏膜急慢性炎癥，部分區(qū)域可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，其中1例病理送檢石蠟修復(fù)免疫熒光染色檢查，可見(jiàn)血管壁IgA、IgG及補(bǔ)體C3沉積。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

所有患者診斷明確后給予對(duì)癥支持治療，包括避免接觸可疑致敏藥物或食物、禁食禁水、氯雷他定抗過(guò)敏、質(zhì)子泵抑制劑抑酸、生長(zhǎng)抑素類似物止血、山莨菪堿解痙止痛、維生素C及葡萄糖酸鈣改善并穩(wěn)定血管通透性、補(bǔ)液等。18例患者對(duì)癥支持治療7 d后皮疹減少、腹痛緩解，其余172例(90.5%)腹型HSP患者給予糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍)治療(表5)，共170例患者好轉(zhuǎn)出院，治療有效率98.9%，不同海拔地區(qū)患者治療轉(zhuǎn)歸情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，62例未合并嚴(yán)重消化道出血、腸梗阻、消化道穿孔、腎受累的患者，住院期間未加用免疫抑制劑病情即得到控制。治療失敗2例患者，其中1例因就診時(shí)即合并活動(dòng)性消化道出血、急進(jìn)性腎功能不全、彌散性血管內(nèi)凝血，入院第2天出現(xiàn)多臟器功能衰竭死亡；另1例因合并消化道穿孔、感染中毒性休克死亡。海拔4 000 m以上地區(qū)的患者應(yīng)用激素、免疫抑制劑及丙種球蛋白的比例明顯高于中海拔、較低海拔組患者，同時(shí)合并腎受累患者的比例也明顯高于中海拔、較低海拔組患者。12例患者多次住院，均為合并腎受累且初始治療未加用免疫抑制劑(表5)。

表5 不同海拔腹型HSP患者治療及轉(zhuǎn)歸情況比較Table 5 Comparison of treatment and outcome of patients with abdominal HSP

3 討論

HSP是伴有IgA免疫復(fù)合物沉積引起的白細(xì)胞破碎性小血管炎，導(dǎo)致毛細(xì)血管和小血管壁及其周圍產(chǎn)生炎癥甚至壞死[4]，從而產(chǎn)生各種臨床表現(xiàn)，常累及皮膚、關(guān)節(jié)、消化道和腎。HSP多見(jiàn)于兒童和青少年，成人相對(duì)少見(jiàn)，當(dāng)合并內(nèi)臟受累時(shí)，往往影響患者生活質(zhì)量甚至危及生命。腹部癥狀在HSP患者并不少見(jiàn)，部分患者癥狀及體征均不典型，為早期診治帶來(lái)一定困難，臨床需與消化性潰瘍出血、急性胃腸炎、缺血性腸病及各種急腹癥相鑒別。

既往研究顯示，約51%～74%的HSP患者可伴有消化道癥狀[5]，以紫癜合并腹痛為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，約60%～65%的HSP患者會(huì)出現(xiàn)腹痛[6]，伴或不伴消化道出血。既往僅有少量針對(duì)高原地區(qū)HSP兒童患者臨床特點(diǎn)的總結(jié)，尚未見(jiàn)高原地區(qū)成人HSP相關(guān)研究，特別是海拔差異對(duì)于疾病的影響及預(yù)后研究很少。央珍等[7]對(duì)西藏山南地區(qū)125例HSP患兒的觀察研究發(fā)現(xiàn)，64.8%的患兒在病程中出現(xiàn)腹痛、嘔吐、黑便等消化道癥狀。本研究顯示，高原地區(qū)HSP患者中約66.0%有消化道癥狀，這與既往研究一致，而不同海拔地區(qū)的腹型HSP患者在發(fā)病年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。腹痛是高原地區(qū)腹型HSP患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)(98.4%)，其次分別為惡心(38.4%)、消化道出血(30.5%)、腸梗阻(30.5%)、嘔吐(26.8%)、消化道穿孔(2.6%)。高原地區(qū)HSP患者更容易出現(xiàn)腹痛癥狀，其他腹部癥狀、特別是嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病率也較高，這一現(xiàn)象可能與患者長(zhǎng)期高海拔生活導(dǎo)致的缺血缺氧有關(guān)。

海拔在1 000 m時(shí)，大氣氧分壓約為 18.67 kPa，海拔每上升1 000 m，大氣氧分壓下降約2 kPa[8]。缺氧可造成全身微循環(huán)障礙，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)釋放，進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害、血管通透性增加[9]，而胃腸道對(duì)于缺血缺氧十分敏感，長(zhǎng)期缺氧及慢性炎癥刺激可導(dǎo)致胃腸道黏膜及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。本研究結(jié)果顯示海拔越高，越容易出現(xiàn)消化道癥狀且病情越重，海拔4 000 m以上的HSP患者與海拔3 700～4 000 m、海拔2 700～3 700 m的患者相比，更容易出現(xiàn)消化道癥狀(包括惡心、嘔吐等)，且更容易合并消化道出血、腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥(P均<0.01)，提示高海拔地區(qū)的缺氧會(huì)明顯加重胃腸道黏膜缺血、影響內(nèi)皮細(xì)胞功能。海拔4 000 m以上的腹型HSP患者消化道穿孔發(fā)生率(4.8%)較其他海拔地區(qū)患者略高，但可能因例數(shù)有限差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述癥狀差異及嚴(yán)重程度在海拔2 700～4 000 m并不顯著(P均>0.05)，提示可能與胃腸黏膜及血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧程度有關(guān)。

高原地區(qū)慢性缺氧刺激骨髓造血，使紅細(xì)胞、血小板生成增多，血紅蛋白及血小板水平往往隨著海拔高度增加呈明顯上升趨勢(shì)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，海拔4 000 m以上地區(qū)腹型HSP患者的血小板水平顯著高于其他海拔地區(qū)患者，且血小板與CRP、ESR等炎癥指標(biāo)的水平均隨著海拔高度的增加呈升高趨勢(shì)，同時(shí)高海拔地區(qū)的腹型HSP患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平更高、血漿白蛋白水平更低，提示海拔越高、腹型HSP患者的炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，這可能與缺氧導(dǎo)致胃腸道黏膜炎癥反應(yīng)加重有關(guān)，同時(shí)也可以解釋為何海拔越高，腹型HSP患者的癥狀越嚴(yán)重。而本研究中海拔4 000 m以上的腹型HSP患者血紅蛋白水平低于其他海拔地區(qū)的患者，這與高原地區(qū)人群存在高紅細(xì)胞血癥不符[11]，可能與該組患者中56.6%存在消化道出血有關(guān)。但目前尚缺乏西藏地區(qū)不同海拔高度正常人群血常規(guī)、生化、CRP、ESR等各項(xiàng)指標(biāo)的正常參考值，上述指標(biāo)異常是否單純與疾病狀態(tài)相關(guān)尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證，此為本研究的不足之處。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)約50%的HSP患者在急性期血清IgA水平升高，亦發(fā)現(xiàn)其循環(huán)系統(tǒng)或組織中有含IgA的免疫復(fù)合物或冷球蛋白[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，不同海拔的腹型HSP患者IgG、IgA水平均有升高，其中IgA升高更明顯，而不同海拔地區(qū)患者免疫球蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高海拔地區(qū)腹型HSP患者的IgA水平與病情嚴(yán)重程度并不完全平行。

腹型HSP患者的內(nèi)鏡下表現(xiàn)主要為胃腸道黏膜彌漫性水腫、片狀紅斑、糜爛及不規(guī)則潰瘍[13]，內(nèi)鏡下的表現(xiàn)與機(jī)體炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度相關(guān)，而腹痛的原因通常是由于血管炎引起的胃腸道黏膜下層出血和水腫[14]。腹型HSP小腸受累較多，特別是十二指腸和回腸末端[15]。本研究共有34名腹型HSP患者接受內(nèi)鏡檢查，其中以十二指腸球部與回腸末端受累最常見(jiàn)，鏡下主要表現(xiàn)為黏膜廣泛充血、水腫、糜爛、潰瘍形成及黏膜滲血，這與既往的研究一致。不同海拔的患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)的嚴(yán)重程度并未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與接受內(nèi)鏡檢查的患者例數(shù)較少有關(guān)。由于腎受累是影響HSP遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素[12]，嚴(yán)重的腹痛、持續(xù)性紫癜的HSP患者發(fā)生腎損傷的概率較高[16]，因此對(duì)于以腹痛為首發(fā)癥狀，而無(wú)典型皮膚癥狀的患者，早期應(yīng)用胃腸鏡檢查，當(dāng)內(nèi)鏡下表現(xiàn)為廣泛充血水腫應(yīng)考慮腹型HSP的可能，及時(shí)診治可以減少腎損傷及發(fā)展為慢性腎衰竭的可能性。

目前國(guó)際上對(duì)于HSP的治療尚無(wú)定論，但明確診斷腹型HSP的患者，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以使消化道癥狀及皮疹得到明顯緩解，當(dāng)療效不佳或合并紫癜性腎炎，可聯(lián)合使用免疫抑制劑[6]。Ronkainen等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)證明，早期激素治療可縮短兒童腹型HSP的腹痛時(shí)間，潑尼松1～2 mg/(kg·d)口服2周可減輕患兒的腹痛及關(guān)節(jié)痛，亦有病例報(bào)道早期應(yīng)用大劑量激素靜脈輸注有利于疾病改善[18]。本研究未應(yīng)用激素治療癥狀即有明顯改善的18例患者，臨床癥狀均較輕，僅有皮疹及腹痛，無(wú)其他嚴(yán)重并發(fā)癥，另外172例腹型HSP患者均給予糖皮質(zhì)激素治療，激素初次治療有效率達(dá)98.8%。本研究發(fā)現(xiàn)，若患者不合并消化道出血、腸梗阻或消化道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，足量激素即可改善腹部癥狀，若足量激素治療過(guò)程中仍有活動(dòng)性消化道出血，或疾病初始即有腸梗阻、消化道穿孔，或合并腎病變，則應(yīng)在治療初始階段應(yīng)用大劑量激素治療，甚至激素沖擊治療，并聯(lián)合免疫抑制劑控制病情，特別是在患者合并急進(jìn)性腎功能不全的情況下。海拔4 000 m以上地區(qū)患者應(yīng)用激素、免疫抑制劑比例明顯高于其他較低海拔地區(qū)患者，可能與海拔4 000 m以上地區(qū)患者合并腎受累的比例明顯高于其他較低海拔地區(qū)，因而存在合并腎受累而使用激素及免疫抑制劑治療有關(guān)，是否高海拔地區(qū)單純腹型紫癜患者病情更嚴(yán)重需更多臨床數(shù)據(jù)研究，且治療轉(zhuǎn)歸影響因素較多，除海拔因素外，可能還存在其他混雜因素。本研究6.3%的患者多次住院，均為合并腎受累及初始治療未加用免疫抑制劑的病例，提示腎受累為腹型HSP預(yù)后不良因素，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療可以有效減少腹型HSP復(fù)發(fā)。丙種球蛋白對(duì)于糖皮質(zhì)激素耐藥或有嚴(yán)重胃炎、消化道出血的腹型HSP患者是有效的治療方法[19-20]。本研究56例患者治療期間應(yīng)用丙種球蛋白，均獲得良好療效。

綜上所述，在高原地區(qū)，腹型過(guò)敏性紫癜并不少見(jiàn)，不同海拔水平發(fā)病年齡、性別差異不大，腹痛為最常見(jiàn)臨床癥狀，主要臨床表現(xiàn)存在交叉，長(zhǎng)期居住于高海拔地區(qū)的患者更容易出現(xiàn)腹部癥狀且病情更嚴(yán)重，腎受累可能是患者預(yù)后不良因素，早期應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑可以有效控制病情并減少?gòu)?fù)發(fā)。

(志謝：感謝北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科趙金霞主任醫(yī)師對(duì)本研究給予的指導(dǎo)。)