類風濕關節炎初治患者頸椎失穩情況及臨床特征

張 璐，胡小紅，陳 澄，蔡月明，王慶文，趙金霞

(1.北京大學深圳醫院風濕免疫科，廣東深圳 518036；2.北京大學深圳醫院影像科，廣東深圳 518036；3.北京大學第三醫院風濕免疫科，北京 100191)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性侵襲性關節炎為主要特征的自身免疫病。RA患者的頸椎失穩多數為寰樞關節受累，寰樞關節脫位在人群中尤其成年人群中少見，病因可分為創傷性、先天性或炎癥性，原因尚不明確，但通常是多因素的，多繼發于頭頸部損傷、唐氏(Down’s)綜合征及骨發育不良等先天性疾病和以類風濕關節炎為主的自身免疫疾患[1]。在頸部外傷中，上頸椎受累占10%～30%[2]，唐氏綜合征中則有15%～20%上段頸椎受累[3]。臨床上RA累及頸椎，合并頸椎失穩并不罕見，發生率可達9%～88%[4]，本課題組前期進行的較大樣本的RA患者調查發現29.6%合并頸椎失穩[5]。臨床工作不乏各類RA患者頸椎受累及引起各種不良事件的報道[6]。RA患者的頸椎失穩往往癥狀缺乏特異性，容易漏診[7]，且相關危險因素尚不完全明確。糖皮質激素及改善病情抗風濕藥(disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)使用可能影響頸椎相關臨床癥狀的表現。糖皮質激素等藥物本身也可作用于頸椎導致骨質疏松，對RA的頸椎失穩產生影響[8]。RA患者頸椎失穩往往缺乏特異性的臨床癥狀，不及時治療可能產生嚴重不良事件。近年前瞻性研究提示RA患者經強化治療可控制頸椎損傷[9]。研究初治RA患者頸椎情況有助于了解RA疾患本身對頸椎的影響，以及無藥物影響下頸椎癥狀與頸椎失穩的關系。初治RA患者往往病程相對較短，與經治RA患者對比，分析初治RA患者頸椎失穩構成情況及相關臨床指標，有助于臨床早期篩選頸椎失穩高風險人群。

為了解初治RA患者頸椎失穩的發生情況，本研究收集了北京大學深圳醫院及北京大學第三醫院風濕免疫科初治RA患者資料，通過頸椎影像學檢查，篩查出合并頸椎失穩患者進而判斷受累類型。回顧性觀察初治RA患者中頸椎失穩情況，橫斷面研究初治RA患者頸椎失穩構成情況及臨床特征，探索初治RA患者臨床特點及頸椎失穩發生的相關因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2015年8月至2019年10月北京大學深圳醫院和北京大學第三醫院風濕免疫科的住院RA患者病例資料進行回顧性分析，患者診斷符合2010年ACR/EULAR(American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism)分類標準[10]，已完善頸椎伸、屈、側位及開口位X線片檢查，病歷中記錄是否有用藥史，初治定義為既往無明確糖皮質激素用藥史且既往連續使用DMARDs少于4周且近3個月無用藥史。

排除標準：既往有明確其他頸椎病病史及有頸椎外傷者；除RA外，合并嚴重頸部感染、腫瘤、頸部外科手術、先天畸形和其他可能導致頸椎失穩疾病者；嚴重殘疾、精神異常等不能耐受檢查者；不愿或因其他原因未能接受頸椎X線檢查者。

本研究開始前經北京大學第三醫院醫學科學研究倫理委員會審查批準[批號(2019)醫倫審第(314-01)號]。

1.2 研究方法

1.2.1調查及收集臨床數據 查閱北京大學深圳醫院及北京大學第三醫院電子病歷及影像學系統，收集2015年8月至2019年10月內符合納入標準患者的病例資料，包括患者年齡(歲)、性別、病程(月)、頸部相關癥狀(有無頸痛、頸部活動受限、放射痛、頭暈、肢體麻木等)、壓痛關節數、腫脹關節數、有無關節畸形，記錄視覺模擬(visual analogue scale,VAS)評分、白細胞(white blood cell,WBC)計數、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)含量、血小板(blood platelet,PLT)計數、C反應蛋白計量(C reactive protein,CRP)(升高或正常)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、血清類風濕因子(rheumatoid factor,RF)(陰性或陽性)、抗環瓜氨酸肽(cyclic-citrullinated peptide,CCP)抗體(陰性或陽性)等信息。計算DAS28-ESR(disease activity score in 28 joints calculated with erythrocyte sedimentation rate)評分[5]，評估病情活動度。

1.2.2判定頸椎失穩患者及影像學檢查評估 通過北京大學深圳醫院及北京大學第三醫院電子影像信息系統，收集納入RA患者的頸椎伸、屈、側位及開口位X線片影像學資料。由兩位醫師進行獨立閱片，測量主要數據包括寰齒前間距(anterioratlanto-odontoidinterval，AADI)、寰齒后間距(posterioratlanto-odontoidinterval，PADI)、Ranawat值、頸椎下段椎體間的相對移位程度。獨立診斷是否合并頸椎失穩，結果一致則確定是否頸椎失穩，如結果不統一，由第3位醫師重新判讀進行影像學診斷，確定是否頸椎失穩及頸椎失穩類型。判定頸椎失穩及失穩類型標準如下[11]：(1)寰樞關節向前半脫位(anterior atlantoaxial subluxation，AAS)判定標準：AADI>3 mm和(或)PADI<14 mm；(2)齒狀突垂直半脫位(vertical subluxation，VS)判定標準：Ranawat值女性<13 mm，男性<15 mm；(3)下段頸椎半脫位(subaxial subluxations，SAS)判定標準：C2以下相鄰椎體相對移位≥20%或相鄰椎體移位>3.5 mm。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 人群概況及頸椎失穩情況

共納入RA患者408例，初治患者105例。初治RA患者北京大學深圳醫院68例，北京大學第三醫院37例。女性共87例，占總人數82.9%，年齡(52±14)歲，病程24(8，84)個月，病程最短2周，最長30年。

經判讀影像學資料篩選出符合頸椎失穩影像學標準的RA患者(圖1)，共有28.6%(30/105)初治RA患者合并頸椎失穩，其中合并AAS者25例，VS者6例，SAS者2例，3例同時合并AAS及VS。

A，extend excessive position；B，neutral position；C，bend excessive position.AADI,anterioratlanto-odontoidinterval.圖1 合并寰樞關節向前半脫位的RA患者頸椎X線片Figure 1 Cervical dynamic X-ray in RA patients with combined anterior atlantoaxial subluxation

2.2 初治RA患者臨床癥狀及頸椎失穩患者的臨床特征

初治RA患者105例中45例存在頸部相關癥狀，各類癥狀中頸痛最為常見，占28.6%(30/105)，其余癥狀包括頸部活動受限7.6%(8/67)、向肩部放射痛5.7%(6/67)、頭暈10.5%(11/67)、上肢肢體麻木 5.7%(6/67)，可1人合并多種癥狀。頸椎失穩組和無頸椎失穩組分別53.3%和38.7%有頸部相關癥狀，兩組中頸痛均為最常見的頸部癥狀。兩組之間有無頸部癥狀(P=0.170)差異無統計學意義。各類頸部癥狀中，頸痛(P=0.495)、頸部活動受限(P=0.163)、放射痛(P=0.231)、頭暈(P=0.920)、肢體麻木(P=0.506)兩組間差異也均無統計學意義。

兩組患者之間性別(P=0.072)、年齡(P=0.466)差異無統計學意義。頸椎失穩組患者的總體病情評估VAS評分(P=0.083)稍高于無頸椎失穩組，但差異無統計學意義。合并頸椎失穩的初治患者較不合并頸椎失穩的初治患者病程更長(P=0.002)，更多合并外周關節畸形(P<0.001)，HGB水平更低(P=0.045)。

兩組患者之間RF、AKA、CCP抗體陽性率、ANA陽性率、ESR值、CRP、WBC、PLT水平和DAS28-ESR評分差異無統計學意義(表1)。

表1 頸椎失穩及無頸椎失穩初治RA患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of initial treatment RA patients with cervical spine instability and none cervical spine instability

頸椎失穩的患者中，病程中位數為60個月，病程最短的僅2個月，最長的30年。病程≤24個月的初治RA患者中13.6%(8/59)合并頸椎失穩，而初治RA患者中病程>24個月的，頸椎失穩者占47.8%(22/46)，明顯高于病程≤24個月的患者頸椎失。

2.3 初治及經治RA患者頸椎失穩情況及臨床特征

初治RA患者中28.6%(30/105)合并頸椎失穩，經治RA患者中32.0%(97/303)合并頸椎失穩，經治RA中頸椎失穩構成比稍高，但兩組間差異無統計學意義(P=0.593)。不同頸椎失穩類型AAS(P=0.793)、VS(P=0.671)和SAS(P=0.999)構成情況在兩組之間差異無統計學意義。

初治和經治兩組頸椎失穩的RA患者中，經治RA患者的病程明顯較初治患者長(P=0.019)，初治患者中合并頸部癥狀稍多于經治患者，但差異無統計學意義(P=0.073)。

兩組患者之間RF、CCP抗體陽性率，ESR值，CRP、WBC、HGB、PLT水平和DAS28-ESR評分差異無統計學意義(表2)。

表2 初治與經治的RA頸椎失穩患者臨床特征比較Table 2 Comparison of clinical characteristics of initial treatment RA patients and treated RA patients in RA patients with cervical spine instability

3 討論

寰樞關節失穩及脫位在正常成人中罕見，多繼發于外傷和疾病，頸椎寰樞關節中存在滑膜組織，RA是以滑膜增生為特點的慢性疾病，病情活動時可出現滑膜炎性增生并破壞周圍骨質，進而引起頸椎失穩。國內外不乏RA合并頸椎失穩及其構成情況的報道[5,12-13]，雖然經過逐漸規范的治療以及生物制劑等新藥物廣泛應用，RA合并頸椎失穩的發生較前下降[14]，但頸椎失穩可產生猝死等嚴重不良預后，早期篩選和干預有助于RA合并頸椎失穩患者的預后。

本研究初治RA患者中頸椎失穩構成比為28.6%(30/105)，與本課題組既往報道的RA患者頸椎失穩構成比29.6%相似[5]。頸椎失穩類型中AAS占比最高，與既往大多數研究一致[7,14]，無論是否初治，AAS均為RA患者頸椎失穩的最常見類型，其次為VS，SAS則少見。既往研究中RA合并頸椎失穩者具有病程較長、HGB水平較低，更多合并外周關節畸形及CCP陽性率高的臨床特點。目前對初治RA患者的頸椎失穩情況研究并不充分，初治患者病程相對短，RA患者經強化治療可控制頸椎損傷[9]，了解初治RA患者頸椎失穩特點有助于早期發現并予以積極治療。此外，經治RA患者多有長期糖皮質激素等藥物使用史，用藥一方面可掩蓋頸椎癥狀，影響血紅蛋白水平，用藥后癥狀減輕可影響RA患者完善頸椎平片的檢查意愿，另一方面，糖皮質藥物等藥物的長期使用也可能引起骨質疏松等。相比之下，初治RA患者相對病程較短，且在無藥物干擾頸椎癥狀的情況下，研究頸椎失穩構成情況及與頸部癥狀的關系更能了解RA疾患本身對頸椎的影響。

許多頸椎受累患者并無臨床癥狀[4]，有癥狀的患者可表現為炎癥引起的非特異性癥狀和由于神經壓迫引起的繼發癥狀[12]。研究初治患者可排除藥物對臨床癥狀的影響，然而本研究中合并與不合并頸椎失穩的兩組初治RA患者無論在是否有頸部癥狀方面，還是在不同類型的頸部癥狀方面差異均無統計學意義，提示RA患者中頸部癥狀的特異性有限，單純通過頸部癥狀難以提示是否合并頸椎失穩。但考慮到單純通過X線平片檢查敏感性有限，且無法顯示血管翳及軟組織情況，可能出現漏診，對頸痛等相關癥狀明顯且持續的患者，有必要進一步完善CT及MRI檢查了解頸椎情況[15]。臨床癥狀缺乏特異性，其他可能與頸椎失穩相關的因素對其早期篩查頸椎失穩則可能更有意義。

雖然與既往多數研究相同[7,14,16]，頸椎失穩患者較無頸椎失穩患者病程(P=0.002)更長，提示頸椎失穩的發生可能更多是RA慢性發展的結果，但是，本研究中病程最短的頸椎失穩患者發病僅2個月，病程≤24個月的初治RA患者中，也已經有13.6%(8/59)合并頸椎失穩,這可能與RA發病及進展速度在不同個體中具有差異性相關。篩查早期RA患者的頸椎失穩情況依然具有臨床意義，病程>24個月的初治RA患者與病程≤24個月者相比，頸椎失穩患者占比可達47.8%，對于初治RA患者，較長的病程預示著無藥物干預病情活動時間相對更長，考慮早期積極診治控制好RA病情可能有利于控制患者頸椎失穩情況，同時，也提示積極影像學檢查排查病程長的RA患者頸椎情況則顯得更為重要。

體征上，初治RA患者中頸椎失穩組合并外周關節畸形更多(P<0.001)，既往大多研究均提示合并外周畸形的患者更多合并頸椎失穩[16-17]，外周關節畸形及骨質破壞可以提示頸椎異常可能性更高。在診治初治RA患者時，對合并外周關節畸形的患者更應注意患者頸椎情況。

實驗室檢查方面，既往部分研究提示抗CCP抗體陽性、CPR升高、高DAS28評分、HGB水平低可能與RA的頸椎失穩相關[5,7,13,16-17]，但以上因素在不同研究中有不同結果。本研究相關實驗室指標中，僅HGB水平在兩組患者中存在統計學差異(P=0.045)，低HGB水平在一定程度上為疾病慢性炎癥表現，被認為與RA的關節損傷相關[18]，因而表現出與頸椎失穩的相關性。考慮頸椎失穩是頸椎受累后慢性變化的表現，部分實驗室指標，尤其是隨病情變化而變化的炎性指標，難以反映長期病情活動情況。本研究目標人群為RA初治患者，總體相對病程較短，樣本量較小，可以在日后擴大樣本量，以及進行前瞻性研究進一步討論相關指標與頸椎失穩的相關性。

頸椎失穩RA患者中，經治患者病程更長(P=0.019)，經治患者頸椎癥狀也稍低于(P=0.073)初治患者，考慮藥物治療可能影響頸部癥狀，但差異并無統計學意義。不同類型頸椎失穩(AAS,VS,SAS)構成情況在兩組之間差異無統計學意義，考慮是否藥物治療與頸椎失穩的類型無明顯相關，但由于SAS本身病例數極少，存在樣本量不足的問題，可擴大樣本量后進一步研究。

由于本研究為橫斷面研究，難以推論各因素與頸椎失穩的因果關系，RA患者均來自于住院患者，與總體初治RA患者相比，住院患者往往病情較重、病史較長，數據可能存在偏倚。因而了解初治RA患者頸椎失穩的危險因素還需今后擴大樣本量以及前瞻性研究進行進一步探討。

綜上所述，初治RA患者中頸椎失穩比例不低，但臨床缺乏特異性表現，僅通過有無頸部癥狀往往難以推測是否存在頸椎失穩。對初治時病史較長、HGB水平低,以及合并外周關節畸形的RA患者，建議行影像學檢查篩查頸椎情況。