在困境中尋找希望，守住心臟“最后的戰(zhàn)場”

龍彥儒

專家介紹

沈振亞? 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟大血管外科主任、主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師。江蘇省心血管外科臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、國家心血管病中心蘇州大學(xué)分中心執(zhí)行主任。獲國務(wù)院政府特殊津貼、國之名醫(yī)卓越建樹獎。任中華醫(yī)學(xué)會組織修復(fù)與再生分會候任主任委員、中華醫(yī)學(xué)會胸心血管外科學(xué)分會常務(wù)委員、江蘇省醫(yī)師協(xié)會心血管外科醫(yī)師分會會長、國家心血管病專家委員會委員等。擅長各類心臟大血管疾病外科及微創(chuàng)治療。

門診時間：周一全天、周四上午

心臟如同汽車的發(fā)動機，通過舒張和收縮，為全身的血液循環(huán)提供源源不斷的動力。只要生命不息，它就跳動不止。但因為各種因素的影響，這臺發(fā)動機也會出現(xiàn)各種各樣的“故障”，比如冠心病、心肌炎、心臟結(jié)構(gòu)異常等。心臟的“故障”有大有小，但即使是再小的“故障”，也有可能限制心臟的正常跳動、擾亂心律，最終導(dǎo)致心力衰竭。

心力衰竭是各種心臟疾病惡化后的終末階段，也是心血管事件鏈中的最終環(huán)節(jié)，它的5年生存率遠低于大部分惡性腫瘤。由于它癥狀嚴重、治療難度大、死亡率高，有人將其稱為“心臟的癌癥”。

2019年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院曾發(fā)表一項研究調(diào)查，結(jié)果顯示：我國大于或等于35歲的居民中，加權(quán)后心力衰竭的患病率為1.3%，即大約1370萬人患有心力衰竭。研究者指出，較15年前的調(diào)查結(jié)果，我國的患病率增加了44%。

心力衰竭患病率的增加，與它的危險因素息息相關(guān)。我們熟知的高血壓、高血糖、高血脂，也是觸發(fā)心力衰竭的高危因素。以冠心病為例，倘若缺乏有效的預(yù)防和干預(yù)措施，高血壓患者發(fā)生冠心病的比例非常高。高血壓是心力衰竭最常見的合并癥之一，也是心衰重要的危險因素。高血壓患病數(shù)量的增長和越發(fā)明顯的年輕化趨勢，都在無形中增加了心力衰竭的潛在人群數(shù)量。

在心臟疾病的“最后戰(zhàn)場”，心臟是否還有重新煥發(fā)活力的機會？當前，對心衰患者的治療，正面臨著哪些機遇與挑戰(zhàn)？蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟大血管外科主任沈振亞教授接受本刊專訪。

“換心”真的是“最后的希望”嗎

想在早期預(yù)防心力衰竭的發(fā)生，首先要控制高危因素，從而避免一系列心臟疾病的發(fā)生，但要真正做到這一點，并不容易。“以高血壓為例，它的致病因素和病理基礎(chǔ)目前尚不明確，這也讓心力衰竭的早期預(yù)防與控制非常困難。”沈教授表示，對心衰而言，目前也缺乏穩(wěn)定、有效的藥物治療途徑，藥物的作用并不大。“即使采用冠狀動脈支架、心臟架橋等手術(shù)方式對心血管疾病進行治療和干預(yù)，由于心肌細胞的不可再生性，此類手術(shù)也無法逆轉(zhuǎn)疾病本身造成的器官壞死，患者最終發(fā)生心力衰竭的可能性仍然比較大。”以上種種因素，都讓心臟移植手術(shù)成為我國大部分心力衰竭患者最后的希望。

所謂心臟移植，就是將供體的心臟移植到受體的胸腔并重新縫合的技術(shù)。隨著醫(yī)療技術(shù)、醫(yī)療設(shè)備的日臻完善，心臟移植手術(shù)已成為心血管外科較為常規(guī)的手術(shù)。但是，這一“最后的希望”，至今仍面臨著諸多因素的制約。

“心力衰竭發(fā)展到中期以后，幾乎沒有治療的方法，患者只能接受器官移植，但供體的來源很成問題。”不同于部分西方國家以腦死亡作為臨床死亡的判定標準，目前我國的死亡判定標準是心臟停跳20分鐘，因此，合格的心源供體十分稀缺。心臟移植技術(shù)的制約與其他治療方法的低效，導(dǎo)致我國心力衰竭治療存在很多現(xiàn)實困境。一個亟待解決的難題和新的研究方向，擺在了醫(yī)學(xué)研究者的面前：在心臟移植手術(shù)之外，是否還有行之有效的新方法？

干細胞：“絕處逢生”的新希望

為了探索心臟移植的替代療法，目前，我國的心血管領(lǐng)域正開展不同方向的研究。如針對不同致病靶點的藥物研發(fā)，沈教授表示：“引起心力衰竭的因素各不相同，無論是高血壓引起的，還是糖尿病引起的，這些不同的致病因素靶點不同，如果研發(fā)出對應(yīng)的藥物來，會是非常有意義的方向。”曾經(jīng)有人認為人工心臟和左心輔助裝置只是一個過渡性的治療手段，但隨著技術(shù)的發(fā)展，這一手段仍然具有廣闊的前景。

那么，除了藥物和輔助裝置的作用外，是否還存在一種可以重啟心肌細胞生長過程的方法來修復(fù)壞死的心臟呢？在我們的人體中，有可能“讓心肌細胞再生”的“種子”，就是能夠產(chǎn)生機體組織，具有無限制自我更新與增殖分化能力的干細胞了。

就像一棵樹的樹干可以長出樹杈、樹葉，然后開花、結(jié)果，干細胞也具有極強的長期自我更新及分化的潛能。在特定的條件下，干細胞可以分化成不同類型的成熟細胞，從而使組織和器官保持一種生長和衰退的動態(tài)平衡狀態(tài)。我們可以把干細胞理解為構(gòu)成人體其他細胞“樹杈”的“樹干”。

早在20世紀70年代，干細胞移植技術(shù)成功用于惡性血液病的治療。后來，隨著多能干細胞——一類具有自我更新、自我復(fù)制能力的多潛能細胞——的分離提取以及誘導(dǎo)多能干細胞（IPSC）等技術(shù)的發(fā)展，干細胞在臨床上的用途越來越成熟與廣泛。在一定條件的誘導(dǎo)下，它能夠分化成特定的成熟器官細胞，替代原來不健康或已經(jīng)缺失的細胞，從而起到修復(fù)作用。

既然干細胞能夠產(chǎn)生身體中其他的組織和器官，是否也可以生成心肌細胞呢？干細胞技術(shù)是否也可以運用于心血管疾病治療領(lǐng)域，成為“絕處逢生”的新希望呢？沈教授認為，從醫(yī)學(xué)原理出發(fā)，干細胞移植技術(shù)可以解決心力衰竭的治療難題。干細胞的作用，就是讓細胞能夠增長并產(chǎn)生新的替代細胞，“同時，一些干細胞外泌體（一種含有復(fù)雜RNA和蛋白質(zhì)的物質(zhì)），能夠逆轉(zhuǎn)心肌細胞的纖維化，從而能從病理上阻斷心力衰竭的進程”。

目前醫(yī)學(xué)界認為，心肌細胞是人體內(nèi)為數(shù)不多的不可再生細胞，這也是心衰治療的關(guān)鍵難點所在。但沈教授告訴我們，不能排除在心臟中找到可變成心肌細胞的干細胞或儲備細胞的可能性，“現(xiàn)在國際上都在思考的就是心肌細胞的增殖問題，因為心肌在胚胎、胎兒階段是可以增殖的，根據(jù)彼時細胞的特征和表面標記，或許可以尋找或培育對應(yīng)的干細胞或儲備細胞”。

在曲折中前進

2000年，沈教授發(fā)現(xiàn)，重癥心臟疾病的干細胞治療技術(shù)有廣闊的發(fā)展前景，并展開臨床實踐。“將干細胞‘種植到有病變的心臟內(nèi)，通過干細胞自身分化為有功能的心臟細胞，可以對原本壞死的心肌組織進行修復(fù)。這是一種非常有前景的治療手段，給心力衰竭患者、心功能不全患者帶來了新的希望。”

心力衰竭，尤其是缺血性心力衰竭，主要是心肌細胞的壞死、纖維化，導(dǎo)致心肌的收縮能力喪失，從而發(fā)生心肌的病理性重構(gòu)所致。那么，運用干細胞療法，是否可以逆轉(zhuǎn)這種心肌細胞纖維化的過程呢？2003年，沈教授團隊應(yīng)用干細胞移植技術(shù)治療擴張型心肌病，并應(yīng)用該技術(shù)輔助重癥瓣膜病及冠心病的外科治療，取得了滿意的療效。沈教授團隊的“干細胞治療心血管疾病臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵技術(shù)研究”獲“2017年度中華醫(yī)學(xué)科技獎一等獎”。2021年11月，沈振亞教授課題組研究的缺血性心臟病細胞治療關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新及臨床轉(zhuǎn)化項目榮獲2020年國家科技進步二等獎。

目前，干細胞移植技術(shù)在心力衰竭治療領(lǐng)域的應(yīng)用，是將干細胞誘導(dǎo)為成熟的心肌細胞后植入患者體內(nèi)，或直接為患者注射干細胞分泌物，即干細胞外泌體，以完成對體內(nèi)受損心肌細胞的修復(fù)。但沈教授表示，雖然目前這項技術(shù)在臨床實踐中取得了一定的進展，但仍面臨著諸多難題。

“干細胞在心臟內(nèi)的儲留效果較差，一方面，因為心臟的血流很豐富，心臟不斷收縮容易沖走干細胞;另一方面，干細胞移植后的存活效果也不理想。”在現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)條件下，由干細胞分化成的心肌細胞質(zhì)量并不穩(wěn)定。沈教授表示，雖然干細胞理論上可以分離成各種各樣的細胞，但實際上，不同來源的干細胞其分化能力及分化后的細胞功能都不盡相同。“目前醫(yī)學(xué)界并未從心肌中發(fā)現(xiàn)干細胞，所以過往的研究中，研究者都是嘗試從手部皮膚、人體尿液中提取合適的體細胞，再經(jīng)由IPS技術(shù)誘導(dǎo)成多能干細胞，再分化成心肌細胞。但經(jīng)由誘導(dǎo)形成的心肌細胞，其后續(xù)的細胞功能相對較弱。”

沈教授表示，如果把心臟比作土壤，移植的干細胞就好比是種子。種子好不好，決定了種植下去能不能長成我們所需要的心臟細胞。即便是分化效果較好的骨髓干細胞，也同樣存在局限性。“骨髓里有一種很特殊的干細胞，這種干細胞在心肌的再生能力很強，分化能力也比其他干細胞強，但分化到9代、10代之后，也就不行了。”

哈佛大學(xué)的安維薩教授曾宣稱在心臟中找到了能成功分化為心肌細胞的干細胞。這一令人振奮的結(jié)論，指引了干細胞心力衰竭治療領(lǐng)域近十年的研究方向，但遺憾的是，這項研究最終被證明存在學(xué)術(shù)造假。對此，沈教授表示：“他造假的點在于：他聲稱從心臟中發(fā)現(xiàn)的干細胞變成了心肌細胞，但再次進行試驗時卻無法驗證這一點。心臟中實際沒有能變成心肌細胞的干細胞。”

這次造假事件對干細胞治療心力衰竭的研究前景帶來了極大的影響。但沈教授表示，安維薩的研究并非毫無推動作用：“他發(fā)表文章以后，我們也重復(fù)了這樣的試驗，雖然沒看到心肌細胞，但看到很多血管內(nèi)皮細胞，這些血管內(nèi)皮細胞對心肌的纖維化同樣有抑制作用，從而可以促進心肌的修復(fù)。心臟分離出來的干細胞同樣可以對心肌產(chǎn)生修復(fù)能力，但它不能變成心肌細胞，這一點是明確的。”沈教授認為，困境與挫折并不能否定干細胞療法的價值，“我們正在想辦法解決這些困難，我相信它對心力衰竭的治療是一個很好的方向”。

就目前的研究成果來看，用干細胞療法治療心力衰竭呈現(xiàn)出明顯的個性化特征，對患者的要求也比較高。“至少可以證明，這個技術(shù)對一部分患者是有效的，但個體化很重要，現(xiàn)階段還沒有辦法判斷對哪些人有效，在什么樣的時間窗有效”。

此外，沈教授還告訴我們一項他最近的醫(yī)學(xué)研究：在高原環(huán)境下，人的心臟可能會增大，“它不是心肌細胞的肥大而是增殖，這個現(xiàn)象說明成人的心臟可能有儲備細胞在里面”。這些發(fā)現(xiàn)都為干細胞療法未來的發(fā)展指明了方向。

擺脫醫(yī)療，打破局限

? ?多學(xué)科診療模式應(yīng)是必然趨勢

對干細胞療法普及的方向，沈教授認為，首先，目前只能在具備審批條件的三級甲等醫(yī)院開展，保證技術(shù)的可靠;其次，要制定標準化的細胞制備流程，保障干細胞的質(zhì)量;最后，還需要在大量臨床研究與應(yīng)用的基礎(chǔ)上，選擇最為合適的患者，“所謂符合條件的患者，一定是采用其他治療方法效果不佳后，再去應(yīng)用干細胞療法，過早、過度地進行干細胞治療肯定是不合適的”。

沈教授表示，對任何一項單一的治療技術(shù)，都不能陷入盲目的依賴，因為并沒有一項技術(shù)可以解決所有的問題，干細胞療法亦是如此。“未來亟須推動心血管疾病MDT（多學(xué)科診療）治療中心的發(fā)展，從而擺脫對心臟疾病單一治療手段的迷信，打破治療視野的局限。”

沈教授提到，以往，國內(nèi)對冠狀動脈支架等單一治療手段的依賴過大。不容否認的是，冠狀動脈支架作為一種醫(yī)療手段，在心血管疾病搶救時的再通、重建心血管通道以及解決因血管狹窄而引起的供血不足等方面發(fā)揮著重要的作用，但一旦陷入盲目和依賴中，便有可能適得其反。“冠狀動脈支架從誕生到應(yīng)用，有它的歷史作用和歷史地位，但是被濫用以后就會影響這項技術(shù)的發(fā)展，并會影響到它的科學(xué)性。我們不能因為盲目依賴而忽視了冠狀動脈支架的弊端，干細胞療法對心力衰竭的治療同樣如此。”

國家政策的助力加上多學(xué)科診療模式的建立，可以從多個方面擺脫對冠脈支架等單一治療手段的依賴甚至“迷信”，從而從多個方面保障心血管疾病領(lǐng)域的研究和探索，讓患者成為醫(yī)療技術(shù)發(fā)展的真正受益者。

（編輯? ? 董? ? 玲、楊小龍、車? ? 翀）