基于PK/PD理論臨床藥師參與ICU抗菌藥物應(yīng)用監(jiān)護(hù)的成效研究

陳嘉寧,王勻,張慕華,陳燕平（廣東省肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院,廣東 肇慶 526040）

應(yīng)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）目前已經(jīng)成為指導(dǎo)臨床抗菌藥物使用的重要理論基礎(chǔ)[1]。而重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的重要部門，主要負(fù)責(zé)急重癥患者，一般情況下需要使用大量的抗菌藥物，且多為靜脈用藥，常面臨藥物配伍不當(dāng)?shù)膯?wèn)題；在患者用藥過(guò)程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)與臨床癥狀、體征或檢驗(yàn)指標(biāo)的改變摻雜在一起，不易辨別；患者涉及多臟器系統(tǒng)治療，需要多系統(tǒng)聯(lián)合用藥，不同藥物之間一旦出現(xiàn)配伍不當(dāng)，會(huì)對(duì)患者的健康造成嚴(yán)重的威脅。同時(shí)，急重癥患者在ICU需要接受多項(xiàng)侵入性治療，抗菌藥物使用量大，極易產(chǎn)生耐藥性，增加臨床治療的難度[2-3]。隨著臨床藥學(xué)的興起與發(fā)展，藥師在治療中的作用受到重視，越來(lái)越多的研究人員認(rèn)為藥師應(yīng)當(dāng)在監(jiān)督臨床治療中發(fā)揮應(yīng)有的作用，評(píng)估抗菌藥物使用的合理性，對(duì)聯(lián)合用藥進(jìn)行審核[4]。在疑難復(fù)雜疾病多學(xué)科診療過(guò)程中，必須要有臨床藥師參與，指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥，探索實(shí)行臨床藥師院際會(huì)診制度[5]。在此背景下，臨床藥師加入臨床醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，大力發(fā)展專科臨床藥師勢(shì)在必行。因此，本次研究基于PK/PD理論，分析了臨床藥師參與ICU抗菌藥物應(yīng)用監(jiān)護(hù)的效果。具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 隨機(jī)納入2020年5月-2021年5月研究單位ICU收治的100例符合急性重癥感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的重癥患者，運(yùn)用前瞻性隊(duì)列研究法根據(jù)臨床藥師是否加入MDT團(tuán)隊(duì)分為非干預(yù)組和干預(yù)組，兩組各50例。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲、入住ICU時(shí)間＜72小時(shí)、急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（APACHE-Ⅱ）評(píng)分＞20分、免疫抑制（包括HIV）、自身免疫疾病、囊性纖維化（CF）、胰腺炎、創(chuàng)傷、大量輸血、瘧疾、妊娠。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者簽署知情同意書(shū)。非干預(yù)組中男性33例，女性17例，年齡28-97歲，平均年齡（70.74±15.18）歲；干預(yù)組中男性32例，女性18例，年齡24-95歲，平均年齡（70.78±14.68）歲。兩組基本資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 非干預(yù)組由原ICU治療團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)抗菌藥物使用；而干預(yù)組則是由臨床藥師、臨床醫(yī)師、護(hù)士、臨床營(yíng)養(yǎng)師、康復(fù)治療師等組建的MDT治療團(tuán)隊(duì)，臨床藥師通過(guò)運(yùn)用PK/PD理論，根據(jù)抗菌藥物的特點(diǎn)，例如抗菌藥物不同的最低殺菌濃度，時(shí)間依賴型和濃度依賴型等理論知識(shí)建立蒙特卡洛模型，同時(shí)結(jié)合患者自身病理生理改變對(duì)抗菌藥物的使用進(jìn)行合理性干預(yù)，監(jiān)護(hù)患者的藥品不良反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展。臨床藥師日常每周三次參與ICU查房工作，并不定期積極給予臨床醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行抗菌藥物合理使用相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，宣傳抗生素耐藥的重要性以及最新的用藥資訊、醫(yī)藥學(xué)發(fā)展動(dòng)態(tài)。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效判斷指標(biāo)。治愈：降鈣素原（PCT）水平降至0.5ng/mL以下或相比于峰值至少降低80%，APACHEII評(píng)分不高于10，血常規(guī)檢查指標(biāo)無(wú)異常，且臨床癥狀完全消失；有效：PCT水平未降低至0.5ng/ml以下，但相比于峰值至少降低30%，APACHE-II評(píng)分不高于16，血常規(guī)檢查指標(biāo)及臨床癥狀均相比治療前有明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效：各項(xiàng)指標(biāo)及臨床癥狀均無(wú)明顯變化，甚至惡化。總有效率=治愈率+有效率。②藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。③抗菌藥物使用情況。包括抗菌藥物聯(lián)用情況、藥物療程、降階梯治療時(shí)間、不合理用藥。④臨床指標(biāo)。包括體溫、病原微生物學(xué)檢查、影像學(xué)、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、PCT、ICU停留時(shí)間、APACHE-II評(píng)分以及ICU住院成本等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)正態(tài)分布計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 干預(yù)組總有效率為94%（47/50），高于非干預(yù)組的70%（35/50），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于非干預(yù)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。如表1所示。

表1 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n（%）]

2.3 抗菌藥物使用情況 干預(yù)組抗菌藥物使用種類、藥物療程、降階梯治療時(shí)間以及不合理用藥率均低于非干預(yù)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。如表2所示。

表2 兩組抗菌藥物使用情況對(duì)比

2.4 臨床指標(biāo) 干預(yù)組治療后CRP、WBC、ESR、PCT、APACHE-II評(píng)分以及ICU停留時(shí)間、ICU住院成本均低于非干預(yù)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。如表3所示。

表3 兩組臨床指標(biāo)對(duì)比

3 討論

PK/PD理論分為兩部分，其中PK指的是當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后所產(chǎn)生的的一系列生理反應(yīng)，同時(shí)在藥動(dòng)力學(xué)理論指導(dǎo)下，醫(yī)務(wù)人員能夠通過(guò)數(shù)學(xué)模型定量分析藥物在機(jī)體中的變化過(guò)程[6]。但PK僅能反應(yīng)出抗菌藥物在目標(biāo)位置的濃度與到達(dá)速度、保留時(shí)間等，無(wú)法反應(yīng)出濃度-效應(yīng)以及時(shí)間-效應(yīng)之間的關(guān)系[7]。而PD定義為“藥物如何影響機(jī)體”，即在藥物作用下，機(jī)體細(xì)胞代謝、生理功能的變化規(guī)律。與PK相結(jié)合，能夠充分反映出抗菌藥物的作用規(guī)律，為臨床用藥提供合理的指導(dǎo)[8]。本次研究的亮點(diǎn)是采用蒙特卡洛模擬法( monte carlo simulation，MCS) 將PK參數(shù)、PD目標(biāo)值及微生物學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)聯(lián)系起來(lái)，能夠有效提高抗菌藥物治療的合理性，避免藥物濫用的情況。

抗菌藥物是重要的醫(yī)療資源，但隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，抗菌藥物的種類逐漸增多，普遍存在濫用的情況，導(dǎo)致耐藥性逐漸上升[9]。ICU醫(yī)師具有豐富的診斷治療知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，但對(duì)藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、相互作用、不良反應(yīng)等知識(shí)相對(duì)薄弱，而通過(guò)臨床藥師加入臨床治療團(tuán)隊(duì)運(yùn)用自身專業(yè)知識(shí)正可彌補(bǔ)這些不足。臨床藥師在藥效、藥動(dòng)學(xué)方面具有扎實(shí)的基礎(chǔ)知識(shí)，能夠?yàn)榕R床抗菌藥物的使用提供有效的建議與指導(dǎo)，保證抗菌藥物的正確使用[10]。在PK/PD理論指導(dǎo)下，臨床藥師能夠結(jié)合患者實(shí)際情況，制定合理的給藥方案，并監(jiān)測(cè)藥物的使用情況及藥品不良反應(yīng)，及時(shí)做出應(yīng)對(duì)，進(jìn)一步提高抗菌藥物使用的準(zhǔn)確率[11]。同時(shí)臨床藥師也是醫(yī)師和護(hù)士之間的一道溝通橋梁，通過(guò)藥師審核醫(yī)囑優(yōu)化用藥后，可減輕核對(duì)醫(yī)囑護(hù)士的工作量，有助于其把更多的時(shí)間分配給重癥患者的日常護(hù)理工作上。

本次研究結(jié)果顯示，干預(yù)組總有效率高于非干預(yù)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。干預(yù)組抗菌藥物使用種類、藥物療程、降階梯治療時(shí)間以及不合理用藥率均低于非干預(yù)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。干預(yù)組治療后CRP、WBC、ESR、PCT、APACHE-II評(píng)分以及ICU停留時(shí)間、ICU住院成本均低于非干預(yù)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于非干預(yù)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ICU是醫(yī)院危重癥患者的集中場(chǎng)所，加強(qiáng)ICU抗菌藥物的管理已經(jīng)成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題[12]。臨床藥師在ICU抗菌藥物的應(yīng)用過(guò)程中，通過(guò)發(fā)揮自身的專業(yè)特長(zhǎng)，結(jié)合PK/PD理論，尤其是在特殊級(jí)抗菌藥物（包括亞胺培南西司他、美羅培南、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、兩性霉素B、伏立康唑、米卡芬凈等）的應(yīng)用中，嚴(yán)格監(jiān)護(hù)，避免發(fā)生超量、超說(shuō)明書(shū)使用、不合理聯(lián)用等，從而提高抗菌藥物使用的合理性[13-14]。從本次研究中可以看出，基于PK/PD理論臨床藥師參與ICU抗菌藥物應(yīng)用監(jiān)護(hù)，對(duì)提高抗菌藥物使用的合理性至關(guān)重要，能夠有效降低三聯(lián)、四聯(lián)等不合理用藥的頻率，保證藥物治療的針對(duì)性，進(jìn)一步提高臨床療效，對(duì)改善患者預(yù)后具有積極的作用[15]。

綜上所述，基于PK/PD理論臨床藥師參與ICU抗菌藥物應(yīng)用監(jiān)護(hù)具有良好的效果，能夠有效保證抗菌藥物應(yīng)用的合理性，提高藥物臨床療效，促進(jìn)PCT等相關(guān)指標(biāo)的恢復(fù)，同時(shí)還能夠縮短患者的住院時(shí)間，緩解患者的經(jīng)濟(jì)壓力，值得推廣應(yīng)用。本研究不足在于研究單位暫未開(kāi)展血藥濃度監(jiān)測(cè)（TDM）項(xiàng)目。對(duì)治療窗窄、毒性強(qiáng)、服藥周期長(zhǎng)、服藥后個(gè)體差異大的藥物（如萬(wàn)古霉素、伏立康唑等）的使用濃度把握存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，但通過(guò)臨床藥師的努力及與醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)的通力協(xié)作，將會(huì)把這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度降至最低。