單分散聚合物微球的制備及功能化研究進展

程增會，張代暉，王基夫，王春鵬，儲富祥

(中國林業科學研究院林產化學工業研究所,生物質化學利用國家工程實驗室,國家林業局林產化學工程重點開放性實驗室,江蘇省生物質能源與材料重點實驗室，江蘇 南京 210042)

單分散性聚合物微球物理化學性能均一，并具有比表面積大、吸附性強及可以在微球表面賦予可反應基團等特點，在材料科學領域表現出巨大的應用潛力。目前在標準計量、光電子器件、色譜柱填料、光子晶體、免疫檢驗、涂料等高新技術領域顯示出了良好的應用前景[1]。隨著研究的不斷深入，新制備方法、新工藝、新應用不斷涌現，聚合物微球的功能性也向多元化發展，本文就近年來單分散微球的制備方法與功能化的研究進展進行歸納綜述，進而在此基礎上歸納聚合物微球的制備和功能化的新思路。

1 制備方法

聚合物微球的合成一般分為物理方法和化學方法，現階段采用物理方法得到的微球一般粒徑不均勻，分散度較寬；而化學方法制備的微球具有更好的穩定性和單分散性，到目前為止，已經開發出很多有效的合成方法來制備單分散聚合物微球，包括沉淀聚合法、分散聚合法、乳液聚合、種子聚合、懸浮聚合、膜乳化法及其它多種聚合方法。不同的制備方法對應于不同尺寸、分散度、功能特性等的微球，通過采用適宜的制備方法，不單可以獲得粒徑可控、大小合適的微球尺寸和孔徑，還可以為下一步功能化修飾奠定基礎[2]。

1.1 沉淀聚合

沉淀聚合得到的微球粒徑分布窄，操作簡單，易于后處理，是制備單分散微球最常用的方法之一。自上世紀90年代初以來，沉淀聚合已迅速發展為一種獲得均勻的微米或納米顆粒球形聚合物簡便有效的方法[3]。在眾多的制備方法中，沉淀聚合過程是自體穩定的，不需要外加分散穩定劑，這使得該聚合對反應條件更加敏感，精確控制反應條件對單分散微球的形成至關重要[4]。此外，不加分散穩定劑在后處理過程中更加方便且有利于應用于生物醫藥體系中，因為外加分散穩定劑在反應后很難徹底分離干凈，這樣會導致在生物醫藥應用中可能發生與生物分子的反應性。

隨著可持續發展的需要和人們對環境保護的關注，近年來，室溫下反應和使用環保型溶劑受到廣泛關注。無毒溶劑，例如超臨界二氧化碳、乙醇、乙酸已經被用于沉淀聚合的研究，且室溫下輻照引發和光引發沉淀聚合已被證明是合成各種微球的有效手段。早在1980年，就有幾篇文獻報道了利用γ射線在室溫條件下引發沉淀聚合反應，制備了聚合物微球。近年來，光引發沉淀聚合由于其對設備的要求更簡單而受到更多的關注，與熱引發沉淀聚合反應相比，UV引發沉淀聚合反應得到的聚二乙烯基苯(PDVB)微球更均一，在單體濃度小于6%時，PDI指數小于1.01。

氧化還原引發聚合是一種傳統的自由基引發方法，它可以使反應在低溫下進行，目前有文獻報道利用氧化還原體系進行沉淀聚合。如Chen等[5]利用氧化還原引發體系在乙酸介質中制備了超疏水的聚甲基丙烯酸月桂酯-二乙烯基苯P(LMA-DVB)微球，并且得到的聚合物微球的單分散指數達到1.01。 Yang等以過硫酸鉀和亞硫酸氫鈉(K2S2O8/NaHSO3)為氧化還原引發體系，以乙醇/水為反應介質，利用沉淀聚合法在40 ℃溫度下制備了聚苯乙烯-丙烯腈P(St-AN)單分散微球[6]。此外，通過將沉淀聚合與其它聚合技術相結合，如可逆加成-斷裂鏈轉移聚合(RAFT)、原子轉移自由基聚合(ATRP)、點擊化學等，可以制備表面具有活性基團的單分散微球[7]，與蒸餾技術相結合，可以得到交聯度高的單分散微球。

1.2 分散聚合

分散聚合是一種能夠制備單分散較大尺寸聚合物微球的方法，通常可以制備得到0.1～10 μm的單分散聚合物微球，這種聚合方法由英國ICI公司在上世紀70年代最先提出，具有很多優勢。分散聚合是自由基聚合的一種，也是一種特殊的沉淀聚合，關于其機理的研究主要集中在20世紀六七十年代，由Barrett[8]提出。在反應初期，穩定劑、引發劑、單體等能夠很好的溶解在反應介質中，隨著反應的進行，聚合物鏈增長而逐漸不溶于介質，從而在溶劑中析出，在穩定劑的保護作用下分散在介質中。分散聚合由于反應速度快、反應工藝簡單、易得到分散度分布窄的聚合物微球，已成為制備單分散聚合物微球的最主要的方法。

分散聚合適應的單體很多，幾乎所有的無論是水溶性的還是油溶性的單體，都可以采用分散聚合，例如苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺等都有相關的文獻報道，隨著含有功能基團的微球在生物醫學上的應用，功能單體的分散聚合受到更大的關注。此外，由于人們對環境保護的重視，開發研究了很多極性介質中的分散聚合，應用較多的為低毒性和較小危險性的溶劑，如可以用水、乙醇、甲醇或醇/水混合介質等[9-10]，現在有很多分散聚合在超臨界二氧化碳(scCO2)中進行[11]。

分散聚合常用的分散劑有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、聚乙烯醇等水溶性較好的大分子聚合物。近些年來，隨著活性自由基聚合技術的不斷發展和不斷成熟，更多新型的分散劑用于分散聚合中。例如利用大分子的RAFT試劑在醇/水體系中進行分散聚合，也有很多用嵌段共聚物作為分散穩定劑用于分散聚合。研究報道發現，嵌段聚合物用于分散聚合具有很大的優勢，其一端與聚合物有親和性，而另一端與溶劑具有很好的親和性，作為穩定劑在聚合中具有很好地穩定效果。Xiao等[12]利用一種刷狀結構大分子RAFT試劑(聚乙二醇甲醚乙烯基苯基-co-苯乙烯三硫代試劑)在乙醇/水體系中進行苯乙烯的分散聚合，發現聚合反應活性可控，分子量分布(PDI)小于1.3，聚合反應速率與大分子RAFT試劑的組成有關，大分子RAFT試劑中疏水的St一端含量越高，聚合反應越快。

另外，還有微波引發應用于分散聚合，得到單分散的聚合物微球，如Zhu等[13]利用微波引發單分散聚合，一步法制備得到單孔的聚苯乙烯微球，通過調整聚合參數能夠得到不同形貌和粒徑大小聚苯乙烯微球，尺寸較大的聚苯乙烯微球為1.5 μm，表面孔的尺寸為90 nm。

1.3 懸浮聚合

懸浮聚合是指通過攪拌或利用分散劑等手段使單體以液滴形式懸浮在反應介質中，引發劑溶解在單體液滴中，每一個單體液滴相當于一個個本體聚合反應體系，在油溶性引發劑的引發下，單體聚合得到聚合物微球的方法。傳統的懸浮聚合技術一般制備的微球粒徑比較大，所制備的微球粒徑在100～1 000 μm 范圍內。如Chirag R Sharma等[14]采用懸浮聚合法制備了P(MMA-co-EGDMA)單分散交聯微球，考察了分散劑用量和攪拌速度對微球大小及分散度的影響，通過控制反應條件，得到微球的粒徑范圍在500～841 μm之間。懸浮聚合方法簡單易控，效率高成本較低，通過懸浮聚合進行聚合的單體有St、醋酸乙烯酯，氯乙烯、丙烯酰胺，和丙烯酸酯等[15]，是工業化生產高分子聚合物產品的重要合成手段之一。

為得到單分散性良好的聚合物微球，還有報道將超聲均質化技術引入到懸浮聚合中，從而達到控制微球粒徑的目的。為增加聚合物微球的表面的功能性，將其它聚合手段如RAFT、ATRP、點擊化學等方法與懸浮聚合相結合，制備得到單分散性，具有一定功能基團的單分散微球。如Cai等將硫醇-炔點擊化學反應與懸浮聚合相結合，一步法制備了含有環氧官能團的高孔隙度微球[16]。為減少有機分散劑的使用，采用無機復合分散劑體系進行懸浮聚合，如趙穎等在不外加表面活性劑情況下進行苯乙烯懸浮聚合，采用過硫酸銨/磷酸鈣復合分散劑體系，得到了平均粒徑為1.35 mm，粒徑分布窄的聚苯乙烯[17]。

1.4 乳液聚合

乳液聚合法是較為常用的制備單分散微球技術之一，工藝比較成熟，乳液聚合最大的優勢之一是聚合速率高、聚合物分子量高，得到的聚合物微球具有較好的分散性，因此乳液聚合受到廣泛應用。通過乳液聚合所制備的微球能夠分散在水中形成一個較為穩定的聚合物乳液，不過制備的微球粒徑較小，多數情況下小于1 μm。與懸浮聚合相比，區別之一是乳液聚合使用水溶性引發劑，但是乳液聚合所使用的乳化劑在后期處理的過程中比較難以處理干凈，影響微球的性能。隨著應用需求的增加，乳液聚合技術也不斷改善，新的乳液聚合技術如無皂乳液聚合、微乳液聚合、細乳液聚合等已應用于單分散微球的制備。

無皂乳液聚合得到的聚合物微球比傳統的乳液聚合微球要大，主要用于生產微米級聚合物微球。這種方法得到的乳液粒子分布要比常規乳液聚合窄得多，幾乎接近單分散，并且在聚合過程中不加入乳化劑或只加入微量乳化劑，這使得聚合物微球的后處理簡化，易于得到表面潔凈的單分散微球。結合RAFT技術應用在無皂乳液聚合中，RAFT試劑既充當鏈轉移試劑的作用，又充當穩定劑的作用，且小分子RAFT試劑、大分子RAFT試劑等均可以用于無皂乳液聚合[18]。如Oliver J Deane等利用三硫代碳酸酯的聚(2-(N-丙烯酰氧基)乙基吡咯烷酮)(PNAEP)大分子RAFT試劑為穩定劑，通過RAFT無皂乳液聚合，合成了苯乙烯、丙烯酸丁酯(n-BA)等的共聚物微球，結果顯示聚合物平均粒徑為99 nm， 粒子分散度PSD=0.08，具有較好的分散性[19]。

1.5 種子聚合

種子溶脹聚合的方法需要其它聚合方法(如分散聚合法、無皂乳液聚合法、加工成型法)制備的高度均勻的小粒徑微球種子作為模板，先使用溶脹劑溶脹，然后進行單體溶脹種子，單體溶脹后的微球再進行升溫引發聚合，制得單分散、大粒徑聚合物微球。溶脹后聚合得到的微球粒徑大多能增長到2倍以上，由于乳液聚合法制得的微球分子量較大，作為種子較難溶脹且不易洗出，目前逐步采用分散聚合制備種子聚合所用的種子。使用與種子組成分不同的單體進行種子聚合，可獲得表面性質不同的微球，另外，還可與具有功能基團的單體共聚，制得單分散功能性復合微球[4]。

根據反應進程的不同，種子溶脹聚合可以分為一步溶脹法和兩步溶脹法。如Kao等采用兩步溶脹法，以0.55 μm的PMMA為種子，制備了1～4 μm單分散交聯的PMMA微球[20]。包建民等采用改進的兩步種子溶脹法，以單分散的PS微球為種子，制備了單分散、高交聯、多孔的聚甲基丙烯酸縮水甘油酯-乙二醇二甲基丙烯酸酯微球[21]。一步溶脹法相比兩步溶脹法的不同之處在于省去了溶脹劑溶脹，該方法更加方便，也避免了溶脹劑對微球的副作用，近幾年得到越來越廣泛的應用。Tian等[22]以聚(苯乙烯-co-4-乙烯基苯磺酸鈉)單分散微球作為種子，St作為溶脹單體，后加入甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)，利用DVB作為交聯劑，通過一步種子溶脹法制備了多空心結構的單分散微球P(DVB-GMA)。

種子溶脹聚合可以制備粒徑范圍在1～100 μm的單分散聚合微球，它在制備表面功能化、交聯的大粒徑微球方面具有明顯優勢，但其制備過程相對分散聚合耗時長，成本較高，且制備過程比較復雜。

1.6 其它制備方法

其它的制備方法包括以聚合物為原料的微球制備方法和采用液滴制備技術然后進行自由基聚合的一類方法，一般是先將聚合物制備成乳液液滴，再利用適當的方式將液滴固化或聚合得到。比如噴霧干燥法[23]、復凝聚法、膜乳化法[24]、自組裝技術、微流控技術等[25]，這類方法中膜乳化法由于膜的孔徑比較均勻，利用膜的孔徑控制微球粒徑形成過程，所以得到比較均勻的聚合物微球，目前在很多領域都得到了廣泛的應用。膜乳化裝置的核心是表面布滿孔道的膜，其中以SPG膜最為常見。如Kazuki Akamatsu等利用SPG膜乳化法制備了溶菌酶包裹的殼聚糖微球，這種方法制備的具有尺寸大小和分布可控性[26]。Nida Nauman等將SPG膜乳化法和細乳液聚合法相結合，制備得到單分散粒徑為250～1 600 nm的PMMA微球[27]。

近年來利用微流控技術制備單分散高分子微球的研究較多，采用微流控技術可以精確控制液滴的尺寸，從而以液滴為模板可用于制備單分散內部結構可控的單分散微球。Zhang等采用微流控技術制備了聚氯乙烯(PVC)、聚乳酸(PLA)、聚苯乙烯(PS)、聚偏氟乙烯-六氟丙烯(PVDF-HFP)4種單分散聚合物微球，通過調整工藝參數可以方便的調節聚合物微球的粒徑大小，并且制備聚合物微球分布窄，效率較乳液聚合等其它技術高[28]。Yu等利用微流控技術成功制備了單分散的P(MMA-HEMA)大孔聚合物微球，該大孔微球具有很強的油污吸附能力[25]。

2 功能微球的研究進展

聚合物微球可以通過選擇單體和聚合方式從分子水平上來設計微球的結構，并且可以比較方便的控制其尺寸和分散性，使之具有所需要的特定性能。由于單分散聚合物微球的巨大潛在用途，特別是具有一定功能性特性的聚合物微球在生物分離、免疫學檢測、生物醫學、生物催化等多種高新技術領域中顯示出巨大的應用價值。此外，還具有生物相容性良好、表面易修飾等優點，功能化微球的合成及應用已經成為被廣泛研究的一個熱點。

2.1 官能團化

功能高分子微球可以通過功能單體共聚法和微球表面修飾法引入官能基團，如引入羧基、氨基、磺酸基、醛基等，從而使高分子微球具有一定的功能性。Zhang等以生物基的香蘭素與甲基丙烯酰氯反應制得甲基丙烯酸香蘭素單體，然后通過懸浮聚合法聚合得到表面具有醛基官能團的聚合物微球，并利用微球中醛基的高反應性，與甘氨酸反應制備得到一種新型的席夫堿螯合樹脂，實驗表明該樹脂具有優異的金屬離子吸附特性[29]。Zhang等以PAA-b-PSt為苯乙烯乳液聚合的大分子乳化劑，通過乳液聚合制備了表面含有羧基的聚苯乙烯微球，微球表面的羧基含量可控，該聚苯乙烯微球能夠用于污水中鈾的吸附[30]。Yu等利用光引發RAFT分散聚合法制備了表面羧基含量可控的單分散PMMA微球[31]。

2.2 磁性聚合物微球

磁性高分子聚合物微球是指通過適當的技術方法將具有磁性的無機納米粒子與高分子材料相結合，得到兼具無機磁性性能與高分子材料性能的新型智能復合微球，目前無機納米粒子主要是磁性金屬(鐵、鈷、鎳、錳等)的氧化物、金屬及金屬合金等[32]。磁性聚合物微球不僅具有高分子微球特性，還可以在微球表面進行共聚反應和表面修飾，使微球表面具有所需的有機功能基團(如—OH、—COOH、—NH2等)，功能基團的存在能夠增強微球與酶、抗體、氨基酸等的活性基團的結合，同時還可利用磁性微球的超順磁性在外加磁場的條件下完成磁分離和定向移動，因此磁性微球在環境監測、免疫診斷、藥物控釋、DNA分離和固定化酶等研究領域得到了廣泛的關注和應用[33-35]。近些年來，磁性微球的功能化和應用發展迅速，如黎克純等以馬來松香乙二醇丙烯酸酯作為交聯劑，甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯為單體，Fe3O4為磁核，通過化學沉淀法及懸浮聚合制備出松香基磁性微球(Fe3O4@RPM)，通過優化工藝條件，制備得到磁性微球含磁23.5%，并研究了磁性微球對Mn2+的吸附性能[36]。閆翠勤利用分散聚合法制備了單分散PMMA微球，并交替包覆聚乙烯亞胺和修飾有檸檬酸鈉的Fe3O4納米粒子，得到具有磁性微球的飽和磁化強度達到9.8 emu/g， 具有超順磁性，激光共聚焦顯微鏡顯示微球具有強熒光，有望用于生物醫學熒光檢測和磁分離[37]。

2.3 多孔微球

高分子多孔微球是指表面或者內部具有多孔結構的聚合物微球[36]，按照孔形態大致可分為開孔和閉孔兩種。上世紀80年代DUESK等首次制備出多孔微球，后來科研人員在此基礎上，更加系統深入地對多孔微球的制備和應用進行了研究。高分子多孔微球具有優良的結構可控性、大的比表面積和較低的密度，除了傳統的吸附和分離應用外，目前還被廣泛應用于催化劑負載、傳感器、電池、醫藥等諸多領域[38-39]。如宋洪榕等以SiO2納米顆粒為模板通過沉淀聚合制備SiO2/聚脲復合微球，用NaOH溶液刻蝕掉SiO2后得到多孔聚脲微球，可以用于固定脂肪酶，并保留較高的活性[40]。Muhammad等通過微流控技術制備了單分散200 nm和500 nm的多孔聚脲微球PPM，并將鈀引入聚脲微球中得到復合微球Pd@PPM，可以用于甲基藍和羅丹明B的降解催化劑，具有很好的可再利用性[41]。

2.4 溫度或pH敏感微球

隨著高分子材料的蓬勃發展，聚合物微球不斷向功能化和智能化的方向發展，對環境刺激響應性微球的研究也不斷深入，常見的有溫度敏感型微球、pH敏感型微球及多重響應性微球等。溫度敏感型微球是指在外界環境溫度變化時，聚合物微球在形貌上發生膨脹或收縮、溶解或析出的物理性變化。具有溫度敏感特征的聚合物包括聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAAM)、聚氧化乙烯醚(PEO)、羥丙基纖維素(HPC)等，其中對于N-異丙基丙烯酰胺的研究最為深入[42]。溫敏性聚合物微球一般是利用溫敏性材料合成得到或者在微球表面進行溫敏性修飾。例如在聚合物微球表面接枝PNIPAM溫敏性聚合物，得到具有溫度敏感的聚合物微球。劉瑞清等利用一種新型可聚合型含釓單體，在溫敏單體N-異丙基丙烯酰胺存在下，采用無皂乳液聚合法一步制備了含釓溫度敏感的高分子微球，高分子微球的平均水合粒徑約260 nm，呈現很窄的粒徑分布，當溫度從25 ℃升到45 ℃，其粒徑減小約60 nm，顯示出較好的溫敏性[43]。pH敏感微球分子結構中大都含有大量易水解或質子化的基團，如羧基、羥基、氨基等，與溫敏性微球類似，pH敏感性微球是指在外界pH發生變化時，引起微球發生收縮或溶脹顯示pH敏感性能。Lu等[44]利用乳液聚合制備了聚(甲基丙烯酸-2-二乙氨基乙酯)/坡縷石(PDEAEMA/PAL)復合微球，該聚合物微球尺寸隨pH變化而具有不同的尺寸，微球具有pH敏感性，通過控制溶液的pH可以調控羅丹明 B的釋放速率。

隨著研究的不斷深入，具有雙重或多重敏感特性的功能微球不斷出現，比如溫度/pH敏感微球[45]、溫度/磁性敏感微球[46]、pH/磁性敏感微球等[47]。如Pourya 等[48]采用7步法合成了P(AA-b-HEMA)基的溫度和pH響應中空微球，首先二氧化硅納米粒子用氫氟酸溶液刻蝕作為核材料，然后AA和HEMA單體利用RAFT聚合法接枝到核材料表面，通過將PAA鏈段部分交聯，并利用HF溶液刻蝕核材料，最后得到中空的聚合物微球，利用動態粒徑儀測得該聚合物微球具有溫度敏感性(25～55 ℃)和pH敏感性。

pH、溫度敏感微球及其他響應微球能夠實現智能化應用的目的，已成為新型功能高分子材料研究的熱點之一，且隨著功能性聚合物微球制備方法的不斷發展，其在醫藥和生物化學領域的應用必將越來越廣。

2.5 陽離子微球

陽離子聚合物微球表面帶正電荷，不僅具有聚合物微球的一般特點，比如單分散、高比表面積、化學穩定性等，而且由于陽離子電荷的存在具有一些獨特的性能，包括較低的表面張力，易結合其他官能基團，與陰離子物質靜電吸附等，因此，陽離子聚合物微球已經被開發應用于工業造紙、環保水處理、油田采油、紡織、生物醫藥等領域[49]。陽離子聚合物微球通常利用陽離子單體與其它單體共聚、可反應陽離子表面活性劑、接枝胺基或胺基改性等方法得到。如Lü 等采用兩步法在乙醇/水介質中將甲基丙烯酰氧基乙基十二烷基二甲基溴化銨(QDMDB)引入苯乙烯分散聚合，合成表面帶有季銨基團陽離子電荷的單分散聚(St-co-QDMDB)微球，研究表明QDMDB引入能夠提高聚(St-co-QDMDB)微球潤濕性和熱穩定性，且由于季銨基團的引入，該聚合物微球具有潛在的抗菌性能[50]。陽離子聚合物微球在合成方法和應用方面發展迅速，今后隨著科技的發展，將越來越重視多種功能性的陽離子聚合物微球開發和應用。

3 結語

近年來，人們通過各種方法制備出了多種單分散微球，除了傳統的聚合方法，新型聚合方法和乳化方法在不斷發展，利用不同的聚合方法能夠得到不同大小、分散度和功能性的聚合物微球，在合成技術方面取得了較大進展。但由于單分散微球制備過程影響因素較多，目前大多數合成技術僅限于實驗研究，隨著對單分散微球的應用需求的增大，可大規模生產的聚合物微球是發展的方向。微球的功能化是科學發展的趨勢，其在醫藥和生物化學領域的應用必將越來越廣，對于功能微球的穩定性和規模化是制約其發展的因素之一，許多科學與技術問題需進行更深入的研究。