肝癌相關抑郁的研究進展

戚龍菊，何佳楓，余 靜，顧思思，王佳慧，謝幸爾

最新數據顯示，全球肝癌發病率排第6位、死亡率排第4位[1]。我國肝癌病人占全球每年新增和死亡人數的54%[2]。肝癌病人因手術、化療、放療等帶來的身心癥狀，極易引起抑郁，且抑郁的發生率遠高于正常人群或其他肝膽疾病病人[3-5]。癌癥相關性抑郁(cancer-related depression)是指因癌癥的診斷、治療及并發癥等因素導致個體出現的抑郁狀態，不僅影響著腫瘤的發生、發展[6]，且極易降低肝癌病人的存活質量[7-10]。目前對肝癌相關抑郁的研究尚無統一認識，本文對其流行現狀、影響因素及發病機制研究進行簡要綜述，以期指導臨床醫護人員及時預防、發現、改善肝癌病人抑郁癥狀提供理論依據。

1 肝癌相關抑郁的流行現狀

抑郁既可以是獨立的心理障礙，也可以是軀體疾病衍生的心理反應。有研究顯示抑郁與肝癌存在著明顯的相關性[11-12]。Steel等[13]研究指出有62%～85%的肝癌病人從首次診斷到6個月內會出現以抑郁為主的癥狀群。賈林等[14]最早在國內開展多中心、大樣本的流行現狀調查,結果顯示肝癌病人抑郁發生率高達81.0%，略高于國內外其他研究者的報告(23%～69.9%)[15-21]。這可能與被研究人群、測評工具、觀察時間節點等不同有關。但眾多研究均顯示出肝癌病人存在明顯的抑郁情緒，為抑郁的高危人群，并且給病人的生存質量帶來嚴重的影響。

2 肝癌相關抑郁的影響因素

肝癌相關抑郁的影響因素較為復雜，本研究將從年齡、性別、文化程度等一般人口學層面和疼痛、病人自理、child肝功能分級的疾病層面進行具體闡述，現報告如下。

2.1 一般人口學因素

2.1.1 年齡 年齡與肝癌相關抑郁的發生密切相關，且多數學者認為中青年肝癌病人更易發生抑郁。趙凌云等[22]指出肝癌病人抑郁程度與年齡呈負相關，即年齡越輕，抑郁得分越高，抑郁程度越嚴重。同時相關研究也指出肝癌相關抑郁的重要影響因素之一為年齡。由于肝癌的發病逐漸年輕化，中青年又是家庭和社會的中流砥柱，承擔巨大經濟及精神壓力，而老年人壓力相對較小，因此中青年肝癌病人較老年病人更加容易產生抑郁情緒。

2.1.2 性別 抑郁癥狀在性別上有明顯差異，女性肝癌病人更易產生抑郁情緒，且抑郁程度明顯高于男性。馬艷玲等[23]對272例肝癌病人進行調查顯示男性心理受損程度明顯低于女性病人，同時Lee等[24]也提出肝細胞癌病人抑郁的獨立危險因素之一為女性。這一方面與女性病人本身心理較脆弱，敏感，情緒波動大，同時受自身更年期、生理期等雌激素波動等影響，女性較男性更易產生肝癌相關抑郁。

2.1.3 文化程度 文化層次及教育背景是病人在面臨重大創傷事件時能否產生正確認知的關鍵因素。文化層次高者對疾病發生、發展以及治療方法了解比較全面，且對患病事實也能理性對待，而文化程度低的病人往往缺乏對疾病的正確認知，極易“談癌色變”，產生悲觀、消極甚至絕望等心理。多項研究顯示認為學歷越高,接受教育越多的肝癌病人心理危機受損程度越輕，抑郁發生率越低；文化程度越低心理受損程度越重，抑郁發生率則越高[15,23]。

2.1.4 婚姻狀況及家人支持狀況 良好的婚姻狀況可以使病人感到溫暖，有歸屬感，增強病人直面疾病的勇氣和信心，對病情緩解至關重要。馬艷玲等[23]研究顯示病人的心理狀況與家庭功能密切相關。離異、喪偶、分居家庭的肝癌病人心理受損程度越嚴重。同時Spiegel[25]研究也指出家庭成員的安慰鼓勵，對癌癥病人筑起精神上的抗癌防線顯得尤為重要。

2.1.5 經濟收入 傅亞萍等[19]對138例原發性肝癌病人進行調查顯示：病人的家庭經濟收入與病人的抑郁情緒存在明顯負相關。家庭經濟收入越高，病人抑郁得分越低。肝癌病人由于終身高昂的治療費用及中晚期一系列并發癥的出現，明顯增加了病人的經濟負擔，造成嚴重的心理負擔。

2.2 疾病相關因素

2.2.1 軀體疼痛程度 肝癌病人因腫塊本身及各種外科手術的開展，極易出現疼痛[26]。據報告，肝癌術后疼痛發生率高達90%，不僅嚴重影響治療依從性，且對病人的心理狀態產生極大影響。趙凌云等[22]對160例BCLC_B/C期肝癌病人術前進行調查，研究結果顯示54%的病人均出現了輕中度疼痛，且中度疼痛病人較無疼痛病人更容易產生抑郁，疼痛程度越嚴重，抑郁程度越嚴重。原因可能是病人長期忍受疼痛痛苦，對生活造成了很大的限制，疼痛作為一種軀體及心理應激源，可誘發或者加重病人心理負擔，可見疼痛是肝癌病人抑郁的主要影響因素之一。這與國內外研究者[27-28]的相關研究結果是一致的。

2.2.2 病人自理能力 Sullivan等[29]指出病人生活自理能力是影響病人抑郁癥狀最主要的因素。陳虹等[30]認為晚期癌癥病人抑郁的發生與生活自理能力密切相關。同時劉維等[20]對220例晚期肝癌病人進行問卷調查，結果顯示完全不能自理病人的抑郁總分明顯高于部分自理的病人。原因可能是疾病時間延長，病人對自己給他人帶來的沉重照顧負擔日益愧疚，不愿再為其添加新負擔但自身又離不開照護，這種矛盾心理愈演愈烈，最終促使了抑郁的發生發展。

2.2.3 病人Child肝功能分級 據統計80%以上的肝癌病人都伴有不同程度的肝功能受損，Child肝功能分級是反映肝功能生化指標的一種分級方法,可以反映肝臟的儲備功能，對肝癌病人的診斷、手術安全性評估及預后評估都有著重要的預測價值[31]。李曉蓉等[32]對上海某三級甲等醫院258例肝癌病人進行調查研究結果顯示：Child肝功能分級的標準回歸系數最大，說明其對抑郁的影響作用最大。肝功能越差，病人身心癥狀越多，病情越嚴重，越易喪失信心，治療依從性越低，從而加重抑郁癥狀。因此，應該重視肝功能對抑郁的影響。

3 肝癌相關抑郁的發生機制

抑郁癥的發病原因至今尚未完全闡明，存在多元化、交互性等，目前主要集中于神經遞質、炎癥機制、神經營養、防御機制及中醫角度等生物學機制的解釋。但更傾向于多機制共同作用的結果。現將其主要發生機制綜述如下。

3.1 神經遞質學說 海馬、杏仁核、前額葉皮質、下丘腦等大腦內情緒調控的主要解剖結構，通過調節5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺、乙酰膽堿等物質的釋放影響病人情緒狀態，其主要通過參與細胞間的突觸傳遞與神經調節功能來參與抑郁癥的發生發展過程。同時肝臟惡性腫瘤病人在生理和心理負荷下產生強烈的應激反應[33-34]，使下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活，皮質醇升高，5-HT、NE、氨基酸、乙酰膽堿等濃度降低，通過損傷海馬神經使機體產生情緒低落、消極悲觀、失眠絕望等一系列抑郁癥狀。

3.2 炎癥機制學說 目前，炎性激活作為抑郁癥的發病機制學已日益重視。大量的動物實驗及臨床試驗[33,35-38]論證了抑郁常伴有免疫激活反應，影響肝癌病人T淋巴細胞亞群水平，進一步使機體免疫功能降低，腫瘤細胞在免疫失衡的環境下大量繁殖生長，促進了惡性腫瘤的發生、發展，從而使軀體疾病癥狀加重、復雜；同時伴有炎性因子分泌增多[如白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)]等，通過參與多條抑郁疾病生理通路，誘導神經可塑性變化，如神經營養作用減弱，影響5-HT代謝，進而產生食欲降低、興趣減退等情緒行為的改變。從而證實了炎性因子與抑郁的發生發展密切相關。

3.3 神經營養假說 腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)屬于神經營養素家族一類重要的保護因子，具有廣泛的神經營養作用，且能促進突觸生長、維持神經元活性。“神經營養假說”認為BDNF表達及功能下調均與抑郁癥的發病機制密切相關[39-40]。惠凌云等[41]對126例確診乙型肝炎病人的調查結果顯示：正常組和乙型肝炎病毒(HBV)組相對于肝癌組的BDNF水平明顯增高，抑郁評分明顯降低，說明了隨著CHB疾病的進程和發展，BDNF水平逐漸降低，抑郁程度逐漸加重。

3.4 防御機制 防御機制是精神分析學的一個重要概念，主要觀點認為防御機制與病人認知、人格特點等有關，對病人內部調節有著重要影響，從而影響疾病的進展及預后。萬麗紅等[42]對100例原發性肝癌病人與100例健康志愿者進行的調查研究結果顯示：兩組的抑郁得分與不成熟防御機制得分呈正相關。同時王夢嬌等[43]對山西省某三級甲等醫院精神科門診、住院部的61例被診斷為抑郁障礙的病人進行調查，研究結果證實不成熟型防御機制及中間型防御機制與抑郁之間呈正相關，表明抑郁癥病人越采用不良的防御機制抑郁情緒越嚴重。

3.5 中醫角度 古人云“怒傷肝，久則郁”，肝屬木，主疏泄，喜調達而惡抑郁。肝癌診斷作為重大應激源刺激機體內生長因子及炎癥因子等改變，從而使病人產生強烈的生理及心理應激反應；同時病人在癌癥的發生、發展、轉歸等各個時期也會經歷不同程度的心理痛苦，導致機體處于高應激狀態，心理受損的風險提高。李瑩[44]通過對140例乙型肝炎相關性肝癌病人觀察發現不同中醫證型病人焦慮抑郁評分均以氣滯血瘀型最高。與安佰平等[45]的中醫證型觀點一致：肝臟疏泄功能正常，則氣機調暢，氣血和調故也情開朗；肝郁脾虛之人，素體情志憂郁，思慮過度，日久加重肝氣郁結，氣機失常，情志不暢，進而恍思、郁慮、憤怒等負面情緒產生。

4 現存問題與展望

目前肝癌相關性抑郁仍存在較多問題亟待解決：①國內外學者雖對流行現狀、影響因素做了大量研究，但因測評工具不盡一致，阻礙了不同研究間的比較；且對心理社會、行為方式等相關因素仍為欠缺。②目前對肝癌相關性抑郁的發生機制的研究仍較少，并多聚焦于基礎動物實驗，臨床層面的探索不夠深入。因此，接下來我們應從臨床及分子層面進一步深入探討我國肝癌病人抑郁發生的確切機制，為后續干預方案的構建提供充分的依據，促進病人生理-心理-社會功能的康復。