2型糖尿病患者酮癥酸中毒風險預測模型的構建與驗證

李雪嘉，楊開慶

（1.大理大學 護理學院，云南 大理 671000；2.大理州人民醫院 工會，云南 大理 671000）

隨著2型糖尿病患病率的增加，臨床上2型糖尿病患者酮癥酸中毒發生率逐漸上升[1-2]。糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病常見急性并發癥之一，該病起病急、病情重，變化快，嚴重威脅到患者的生命健康。盡管糖尿病患者管理和護理標準化在不斷完善，但仍有相當高的發病率和死亡率[3]，早期正確識別2型糖尿病酮癥酸中毒的高風險人群是預防其發生的關鍵。目前國內外尚未有2型糖尿病酮癥酸中毒風險預測模型的研究。本研究回顧性分析了2所三級甲等醫院共1 336例住院治療的2糖尿病患者的臨床資料，旨在通過構建并驗證2型糖尿病酮癥酸中毒風險預測模型，為2型糖尿病酮癥酸中毒高風險人群的早期篩查及干預提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用便利抽樣法，選取2019年1月—2020年12月于大理州人民醫院住院治療的943例確診為2型糖尿病患者作為建模組，其中酮癥酸中毒108例，非酮癥酸中毒835例。選取2020年3—12月大理大學第一附屬醫院住院治療的2型糖尿病患者393例作為模型驗證組，其中酮癥酸中毒45例，非酮癥酸中毒348例。納入標準：確診為2型糖尿病、年齡≥18歲、有完整的病歷資料、住院時間≥24 h。排除標準：合并嚴重器質性疾病或疾病終末期者。

1.2 研究方法 研究采用病例對照法，資料收集通過文獻查閱和咨詢樣本醫院內分泌專家后設計適用于本研究的臨床資料調查表，該表共包含三大類18個風險預測因子：（1）一般資料：年齡、性別、體重指數、吸煙史、飲酒史、高血壓史。（2）疾病相關資料：糖尿病病程、糖尿病治療方案(口服藥物、皮下注射胰島素、口服藥物聯合皮下注射胰島素、未治療)、用藥規律性、飲食規律性、急性感染、應激事件（如外傷、手術、麻醉、精神刺激、腦血管意外、急性心肌梗死、妊娠和分娩等）；（3）實驗室資料：隨機靜脈血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。所有資料均通過病歷提取。回歸分析中相關變量賦值如下：因變量（非2型糖尿病酮癥酸中毒=0，2型糖尿病酮癥酸中毒=1），年齡（≤40歲=0，41～60 歲=1，＞60 歲=2）、性別（女=0，男=1）、吸煙史（無=0，有=1）、飲酒史（無=0，有=1）、高血壓史（無=0，1級=1，2 級=2，3 級=3）、治療方案（口服藥物=0，皮下注射胰島素=1，口服藥物聯合皮下注射胰島素=2，未治療=3）、用藥規律性（規律=0，不規律=1）、飲食規律性（規律=0，不規律=1）、急性感染（無=0，有=1）、應激事件（無=0，有=1）。所有分類變量均以賦值為0的類別為參考。

1.3 統計學方法 使用SPSS 23.0及R 3.6.3軟件進行統計學分析。定量資料中符合正態分布的以“±S”表示，統計推斷使用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布者以“M（P25，P75）”表示，統計推斷使用非參數檢驗（Mann-Whitney U檢驗）。定性資料統計推斷采用卡方檢驗。單因素分析中P＜0.1者納入Logistic回歸分析以篩選出2型糖尿病酮癥酸中毒的獨立危險因素，據此建立模型。采用ROC曲線下面積及Calibration校準曲線驗證模型預測效果，Hosmer-Lemeshow檢驗判斷模型的擬合優度。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及2型糖尿病酮癥酸中毒發生情況2所三級甲等醫院2型糖尿病患者共1 336例。建模組2型糖尿病患者943例，其中2型糖尿病酮癥酸中毒患者108例，發生率為11.5%。驗證組2型糖尿病患者393例發生2型糖尿病酮癥酸中毒患者45例，發生率為11.5%。建模組及驗證組基線資料比較，除性別（P＜0.001）外各臨床因素組間差異無統計學意義，見表1。

2.2 建模組2型糖尿病酮癥酸中毒患者的單因素分析 將建模組中2型糖尿病酮癥酸中毒與非酮癥酸中毒患者的相關臨床因素進行比較，結果顯示，患者的年齡、體質量指數、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病病程、治療方案、用藥規律性、急性感染、應激事件、隨機靜脈血糖、糖化血紅蛋白、甘油三脂、高密度脂蛋白與2型糖尿病酮癥酸中毒發生有關，差異有統計學意義（P＜0.05）。性別、飲食規律性、總膽固醇、低密度脂蛋白與發生無關，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 2型糖尿病患者酮癥酸中毒單因素分析結果

續表1

2.3 建模組2型糖尿病酮癥酸中毒的多因素分析

選擇單因素分析中P＜0.1的因素作為自變量，將是否發生2型糖尿病酮癥酸中毒作為因變量納入方程進行Logistic回歸分析。Box-Tidwell法檢驗結果顯示所有連續自變量（年齡、體質量指數、病程、隨機靜脈血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白）與因變量均存在線性關系（所有P＞0.05），且所有自變量間不存在多重共線性，因此可將連續自變量直接代入Logistic回歸方程中。多因素分析結果顯示，急性感染（OR=8.210，95%CI：2.365～28.493）、應激事件（OR=129.267，95%CI：18.469～904.736）、隨機血糖（OR=1.986，95%CI：1.593～2.476） 及糖化血紅蛋白（OR=1.421，95%CI：1.088～1.857）是 2 型糖尿病酮癥酸中毒發生的獨立危險因素。見表2。

表2 2型糖尿病患者酮癥酸中毒多因素Logistic回歸分析結果

續表2

2.4 2型糖尿病酮癥酸中毒預測模型的構建及效能驗證

2.4.1 2型糖尿病酮癥酸中毒預測模型列線圖的構建 根據Logistic回歸分析結果，本研究擬合的回歸方程為Logit（P）=3.942+2.105*急性感染+4.862*應激情況+0.686*隨機血糖+0.352*糖化血紅蛋白，P=elogit(P)/(1+elogit(P))，并將其繪制成列線圖，見圖1。

圖1 2型糖尿病酮癥酸中毒風險預測列線圖

2.4.2 2型糖尿病酮癥酸中毒預測模型評價Hosmer-Lemeshow檢驗提示該模型擬合優度較好（χ2=2.169，P=0.975）。 Calibration 圖示校準曲線與理想曲線幾乎重合，見圖2。

圖2 Logistic回歸模型的Calibration校準曲線

2.4.3 2型糖尿病酮癥酸中毒預測模型的驗證 建模組 ROC 曲線下面積為 0.994（95%CI：0.989-0.998），最大約登指數為0.929，此時靈敏度為0.954，特異度為0.975。將驗證組患者資料代入本模型，結果顯示ROC 曲線下面積為為 0.901 （95%CI：0.833-0.969），最大約登指數為0.754，此時靈敏度為0.889，特異度為 0.865，見圖 3。

圖3 建模組與驗證組ROC曲線圖。A：建模組；B：驗證組

3 討論

3.1 構建2型糖尿病患者酮癥酸中毒風險預測模型的臨床價值 據相關文獻報道[4-5]，2型糖尿病酮癥酸中毒的人數占糖尿病酮癥酸中毒患者總數的1/3或1/2以上，發病率呈逐年上升趨勢。2型糖尿病酮癥酸中毒是在一定誘因下發生，且呈急性發病，難早期發現[6]。本研究構建的風險預測模型預測效能好，預測指標數量合適，且各指標在臨床上可容易獲得。因此，本研究提供了一個低成本、穩定的預測模型，便于醫護人員識別2型糖尿病酮癥酸中毒的危險因素，早期篩查出高風險人群，并可針對性地指導患者對2型糖尿病酮癥酸中毒的誘因進行預防及控制，降低發病率，減輕患者經濟負擔。

3.2 2型糖尿病酮癥酸中毒危險因素分析

3.2.1 2型糖尿病患者酮癥酸中毒與急性感染 本研究中，急性感染是發生2型糖尿病酮癥酸中毒的主要獨立危險因素（OR=8.210）之一，與多項研究結果一致[7-8]。感染影響機體三大代謝，導致血糖升高、脂肪及蛋白分解代謝增加、合成β-羥丁酸、乙酰乙酸、丙酮等酮體增加。同時，酮體可以降低乳酸的殺菌能力，導致患者更易發生感染，從而形成惡性循環。任何部位的感染都是2型糖尿病酮癥酸中毒的促發因素，若感染得不到及時的控制和治療，不僅會加重2型糖尿病酮癥酸中毒程度，也將會影響患者的預后[9]。控制感染的關鍵在于早期、及時、合理、正確的使用抗菌藥物。據國內文獻報道，感染也是2型糖尿病酮癥酸中毒病死的獨立危險因素[10]。因此在日常護理過程中應該加強健康宣教，指導患者加強個人衛生、注意保暖，增強身體抵抗力，保持規律的生活習慣，避免肺部、上呼吸道等部位感染。國外文獻報道[11]，有效的健康宣教及延續護理，能夠降低感染相關2型糖尿病酮癥酸中毒的發生率。

3.2.2 2型糖尿病患者酮癥酸中毒與應激事件 應激事件在本研究中是2型糖尿病酮癥酸中毒發生的最主要獨立危險因素（OR=129.267）。在納入的2所三級甲等醫院的153例2型糖尿病酮癥酸中毒患者中，建模組2型糖尿病酮癥酸中毒合并應激事件患者33例，驗證組17例，共計50例患者合并應激事件（32.7%）。其中心腦血管意外占首位（22例，44%），妊娠1例（2%），其他27例，具體包括：創傷、手術、情感障礙、急腹癥等。應激狀況下，機體做出迅速反應，通過下丘腦引起血中促腎上腺激素濃度迅速升高，糖皮質激素大量分泌，交感神經興奮分泌去甲腎上腺素，胰島素分泌受到抑制，進而誘發2型糖尿病酮癥酸中毒[12]。因此護理人員在對2型糖尿病患者行健康教育時，除了強調規律用藥、飲食、合理運動以外，還應提前預防或發現潛在的應激事件，開展相關健康教育，指導患者保持心情舒暢，預防心血管疾病，防止受到外傷，避免應激情況的發生。

3.2.3 2型糖尿病患者酮癥酸中毒與血糖水平 血糖水平是糖尿病控制情況的直接體現和首要目標，其與2型糖尿病酮癥酸中毒的診斷、治療以及預后密切相關。本研究發現血糖水平（OR=1.986）是酮癥酸中毒發生的獨立危險因素，這與臨床實際情況一致。這提醒我們，當發現患者出現嚴重高血糖時，應警惕2型糖尿病酮癥酸中毒的發生，及時調整胰島素劑量，同時密切監測患者血糖變化。據國外文獻報道[13]，當患者血糖持續高于16.7 mmol/L時應及時監測酮體，警惕2型糖尿病酮癥酸中毒的發生。

3.2.4 2型糖尿病患者酮癥酸中毒與糖化血紅蛋白目前國內外諸多研究已經證實了糖化血紅蛋白水平與糖尿病慢性并發癥之間的關系[14-15]，但其與急性并發癥的相關性研究較少。國內有研究表明[16]，糖化血紅蛋白水平是發生酮體蓄積的獨立危險因素，當患者糖化血紅蛋白超過8.9%時，應監測酮體，及早識別2型糖尿病酮癥酸中毒高風險人群。后又有學者證實[17]，酮體的主要成分血β-羥丁酸能夠反映2型糖尿病患者體內酮體代謝的紊亂狀態，其與糖化血紅蛋白呈正相關，隨著糖化血紅蛋白水平的升高，血β-羥丁酸呈上升趨勢。當血酮體升高超過機體處理能力時，便會出現酮癥酸中毒。因此在治療過程中應定期監測糖化血紅蛋白，做到早期發現、早期識別、早期處理，以免病情進展。

4 結論

本模型的建立為醫護人員早期識別2型糖尿病酮癥酸中毒高風險人群提供了參考，本研究所構建的模型具有良好的預測效能，ROC曲線下面積、靈敏度及特異度等各項指標優異，最終模型的4個預測因子，臨床獲取方便，可操作性強。同時，經多中心數據外部驗證結果顯示，本模型具有良好的適用性，可在不同醫院推廣使用。本研究為病例對照研究，樣本量相對較少，僅使用Logistic回歸分析方法建立模型，未來還需要進行前瞻性研究以及更大樣本的研究，并運用更多的工具、方法完善模型，提高模型的預測性能。