左乙拉西坦添加治療青年難治性癲癇患者的臨床研究

梁玉婷

（中山大學附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 梅州 514799）

癲癇是臨床發(fā)病率較高的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是無確定原因大腦神經(jīng)元異常活動導致的反復癇性發(fā)作，現(xiàn)階段臨床主要通過藥物、物理及手術(shù)方法進行治療，其中藥物療法應用較為廣泛，如苯巴比妥、卡馬西平等。相關(guān)研究顯示，使用常規(guī)藥物治療可有效控制大部分癲癇患者的臨床癥狀，但仍有20%～30%的患者無法取得預期的治療效果，其原因主要在于常規(guī)抗癲癇藥物依賴于抗驚厥作用，僅對某種發(fā)作類型的癲癇發(fā)揮作用[1]。近年來新型抗癲癇藥物的研發(fā)和應用不斷增加，針對難治性癲癇患者癲癇發(fā)作的控制可通過新型抗癲癇藥物添加治療，如左乙拉西坦，其可有效抑制神經(jīng)元生物電活動高度同步化，并可阻斷N型鈣通道，經(jīng)過口服給藥的方式，吸收和起效較快，具有較高生物利用率，對其他藥物代謝無不良影響，藥理作用更為獨特且有效，患者對于藥物有良好耐受性[2-3]。基于此，本研究重點探討了左乙拉西坦添加治療青年難治性癲癇患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數(shù)字表法將中山大學附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院2019年1月至2020年12月收治的110例青年難治性癲癇患者分為對照組（55例）和觀察組（55例）。對照組中男、女性患者分別為36、19例；年齡16～44歲，平均（32.85±3.42）歲；病程3～12年，平均（7.65±1.48）年。觀察組中男、女性患者分別為32、23例；年齡15～44歲，平均（32.76±3.51）歲；病程2～11年，平均（7.61±1.45）年。對比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可實施組間對比。診斷標準：參照《神經(jīng)病學》[4]中關(guān)于癲癇的診斷標準。納入標準：符合上述診斷標準，入院后開展尿、血、大便常規(guī)檢驗，腦脊髓檢查、神經(jīng)電生理及相關(guān)影像學檢查后確診為難治性癲癇者；年齡15～45歲者；近2個月內(nèi)癲癇發(fā)作8次以上者等。排除標準：頭顱影像學檢查發(fā)現(xiàn)合并進行性神經(jīng)系統(tǒng)病變或顱內(nèi)占位性病變者；對本研究使用藥物過敏者；合并嚴重肝、腎功能障礙者；既往有哮喘或貧血等疾病病史者；合并藥物或酒精成癮癥者；妊娠或哺乳期女性；近2周內(nèi)有嚴重感染病變者等。研究經(jīng)中山大學附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采用常規(guī)療法治療，包括：苯巴比妥片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022038，規(guī)格：30 mg/片）口服治療，單次劑量為30～60 mg/次，3次/d；卡馬西平片（上海復旦復華藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021366，規(guī)格：0.1 g/片）口服治療，初始階段單次劑量為0.1～0.2 g/次，2次/d，如果患者癥狀有顯著改善，可持續(xù)按照該劑量給藥；如果患者癥狀無明顯緩解，可在2周后將單次給藥劑量增至0.4 g/次，2次/d。觀察組患者采用常規(guī)療法聯(lián)合左乙拉西坦添加療法，常規(guī)療法與對照組患者相同，基于此口服左乙拉西坦片（UCB Pharma S.A，注冊證號H20160253，規(guī)格：0.25 g/片），初始階段單次給藥劑量0.25 g/次，2次/d，如果患者癥狀有顯著改善，可持續(xù)按照該劑量給藥；如果患者治療1個月后其癥狀無明顯緩解，可將單次給藥劑量增至0.5 g/次，2次/d，兩組患者均進行為期6個月的治療。

1.3 觀察指標 ①將兩組患者治療3、6個月后臨床治療總有效率進行對比，其中治療后患者未見癇性發(fā)作為完全緩解；治療后患者癇性發(fā)作頻率下降≥50%為有效；治療后患者癇性發(fā)作頻率下降＜50%為無效；經(jīng)過治療患者癇性發(fā)作頻率相比治療前未下降或增加25%以上評為加重[4]。臨床治療總有效率=完全緩解率+有效率。②對比兩組患者治療3、6個月時蒙特利爾認知評估量表（MOCA）[5]、生存質(zhì)量量表（QOLIE-31）[6]評分，其中MOCA評分項主要包括視空間和執(zhí)行能力、注意力、語言能力、命名、定向及延遲回憶等，量表總分30分，分值越高即患者認知功能越好；QOLIE-31評分項主要包括藥物影響、情緒影響、綜合生活質(zhì)量、對疾病發(fā)作擔憂、社會功能等，量表共100分，分值越高即患者生活質(zhì)量越高。③對比兩組患者治療3、6個月時腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）以及髓鞘堿性蛋白（MBP）等神經(jīng)因子水平，分別采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min，10 min）后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測。④對比兩組患者睡眠障礙、行為異常、肝功能損傷、煩躁不安、倦怠無力等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 本研究應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析處理數(shù)據(jù)，臨床總有效率、不良反應發(fā)生率為計數(shù)資料，以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；治療前后MOCA評分、QOLIE-31評分與血清BDNF、NSE及MBP水平為計量資料，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，多時間點比較采用重復測量方差分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療3個月后臨床療效 與對照組比，治療3個月后觀察組患者臨床總有效率升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者治療3個月后臨床療效比較[例(%)]

2.2 治療6個月后臨床療效 與對照組比，治療6個月后觀察組患者臨床總有效率升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療6個月后臨床療效比較[例(%)]

2.3 MOCA、QOLIE-31評分 相較于治療前，治療3、6個月后兩組患者MOCA、QOLIE-31評分均升高，且治療3、6個月后觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者MOCA、QOLIE-31評分比較(?±s?,分)

表3 兩組患者MOCA、QOLIE-31評分比較(?±s?,分)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療3個月后比，#P＜0.05。MOCA：蒙特利爾認知評估量表；QOLIE-31：生存質(zhì)量量表。

MOCA評分 QOLIE-31評分治療前 治療3個月后 治療6個月后 治療前 治療3個月后 治療6個月后對照組 55 18.46±0.25 20.16±1.28* 23.41±1.17*# 53.44±0.51 55.26±1.31* 60.42±1.36*#觀察組 55 18.42±0.23 22.53±1.34* 25.52±1.26*# 53.42±0.56 58.36±1.47* 63.54±1.28*#t值 0.873 9.485 9.101 0.196 11.676 12.389 P值＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05組別 例數(shù)

2.4 神經(jīng)因子水平 相較于治療前，治療3、6個月后兩組患者血清NSE、MBP水平均降低，且治療3、6個月后觀察組下降幅度均大于對照組，血清BDNF水平升高，且觀察組治療3、6個月后升高幅度均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清神經(jīng)因子水平比較(?±s?,μg/L)

表4 兩組患者血清神經(jīng)因子水平比較(?±s?,μg/L)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療3個月后比，#P＜0.05。BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；MBP：髓鞘堿性蛋白。

BDNF NSE MBP治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月對照組 55 6.14±0.33 6.58±0.34* 7.35±0.41*# 26.59±2.82 20.34±2.46* 15.56±2.37*# 13.52±2.42 11.25±1.42* 8.27±1.52*#觀察組 55 6.12±0.35 7.25±0.42* 7.96±0.68*# 26.55±2.75 16.41±2.63* 11.25±2.28*# 13.47±2.38 9.68±1.25* 6.22±1.23*#t值 0.308 9.195 5.697 0.075 8.093 9.719 0.109 6.155 7.775 P值＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05組別 例數(shù)

2.5 不良反應 對照組患者不良反應總發(fā)生率為30.91%，相較于對照組，觀察組不良反應總發(fā)生率（10.91%）明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

癲癇作為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常反復發(fā)作，對患者健康造成了嚴重的負面影響。而難治性癲癇相比普通癲癇的治療難度更高，可嚴重損傷患者的神經(jīng)功能，并對其生活、工作及學習造成不便，故需要開展及時有效的治療以改善患者病情和生活質(zhì)量。近年來在醫(yī)學技術(shù)和新型抗癲癇藥物不斷發(fā)展與研發(fā)的背景下，癲癇患者的臨床治療不再局限于臨床癥狀的控制和改善，而是更加注重對患者整體健康狀態(tài)的調(diào)整。卡馬西平主要是通過抑制谷氨酸的釋放，降低神經(jīng)細胞膜對鈉離子（Na+）、鈣離子（Ca2+）的通透性，穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)細胞膜，進而有效緩解癲癇患者的臨床癥狀；苯巴比妥主要通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)單突觸和多突觸傳遞進行有效抑制，從而提高發(fā)作的閥值，抑制放電沖動的擴散，進而起到抗驚厥的效果。但采用上述兩種藥物治療抗驚厥作用的依賴性較強，因此僅針對某種特定發(fā)作類型有良好的控制作用，但治療難治性癲癇患者效果欠佳[7]。

左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物的鏡像異構(gòu)體，其化學結(jié)構(gòu)與吡拉西較為相似，具有多重抗癲癇發(fā)作的功效，對電壓依賴性Na+通道有良好的阻斷作用，進而減少癇樣放電造成的電位數(shù)目，縮短持續(xù)放電時間；對海馬錐體細胞的N型高電壓也具有一定的選擇性阻滯作用，可有效減少海馬癲癇樣突發(fā)性放電，同時該藥可抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸分泌量，下調(diào)其受體，抑制神經(jīng)回路[8]。研究報道，左乙拉西坦可通過影響患者注意力與語言中樞的代謝，提高認知功能；此外，其可使患者的發(fā)作頻率降低，進而促進患者認知功能的改善，提高患者生活質(zhì)量[9]。本次研究中，治療3、6個月后觀察組患者臨床總有效率、MOCA、QOLIE-31評分均高于對照組，表明左乙拉西坦添加治療青年難治性癲癇，可改善患者認知功能，提高生活質(zhì)量。左乙拉西坦的藥代動力學特征顯示，經(jīng)口服給藥可完全快速吸收，具有極高的生物利用率，血漿蛋白結(jié)合率不足10%，對血腦屏障穿透速度快且效果好；并且左乙拉西坦不經(jīng)肝臟細胞色素P450酶代謝，主要經(jīng)水解酶進行水解后代謝，經(jīng)腎排泄，同時經(jīng)水代謝后的無藥理活性的對應產(chǎn)物也可經(jīng)腎排泄，不會對肝藥酶產(chǎn)生誘導或抑制性作用[10]。與此同時，左乙拉西坦還具有較長的血漿半衰期，其藥動學呈線性曲線，不必對血藥濃度進行監(jiān)測；與其他藥物無過多相互作用，對其他類型抗癲癇藥物代謝幾乎無影響[11]。上述數(shù)據(jù)結(jié)果可知，相較于對照組患者不良反應總發(fā)生率，觀察組患者明顯下降，表明左乙拉西坦添加治療青年難治性癲癇安全性較好。

研究顯示，癲癇發(fā)作會對患者的神經(jīng)組織造成一定損傷，神經(jīng)元胞內(nèi)多種特異性因子會大量釋放并穿透血腦屏障進入血循環(huán)，因此檢測血清神經(jīng)因子水平可直接反映癲癇造成的神經(jīng)損傷嚴重程度[12]。血清NSE是臨床上常見的一項神經(jīng)損傷指標，在正常生理狀態(tài)下NSE僅在神經(jīng)元樹突、星形膠質(zhì)細胞等處存在，發(fā)生神經(jīng)元損傷后可進行血循環(huán)，其水平和神經(jīng)元受損程度具有一致性；血清MBP是強堿性蛋白之一，有較高的神經(jīng)組織特異性，血循環(huán)中的MBP水平能夠判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損程度；血清BDNF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可結(jié)合其受體絡氨酸受體激酶以激活多種酶類，對特定基因啟動子轉(zhuǎn)錄有啟動作用，其可降低興奮性氨基酸釋放量，保證神經(jīng)元胞內(nèi)Ca2+水平，并對氧自由基的產(chǎn)生進行有效抑制以保護患者神經(jīng)元[13]。左乙拉西坦可與突出囊泡蛋白2A進行選擇性結(jié)合，并有效抑制神經(jīng)元突觸前神經(jīng)遞質(zhì)、氨基丁酸的釋放，同時阻止突觸前膜蛋白的結(jié)合，進而促進患者神經(jīng)元損傷的改善[14]。上述數(shù)據(jù)結(jié)果可知，相較于對照組，治療3、6個月后觀察組患者血清NSE、MBP水平均明顯下降，血清BDNF水平均明顯升高，表明左乙拉西坦添加治療青年難治性癲癇，可提高腦組織神經(jīng)保護因子含量，減輕患者神經(jīng)組織損傷。

綜上，將左乙拉西坦添加治療用于青年難治性癲癇患者的治療中，可有效緩解患者臨床癥狀，抑制癲癇發(fā)作，改善其認知功能，使腦組織神經(jīng)保護因子含量提高，并減輕神經(jīng)組織損傷，提升其生活質(zhì)量與治療安全性，相比常規(guī)療法更具優(yōu)勢和臨床推廣價值。