Skp2在惡性腫瘤的發(fā)生及治療中的研究進(jìn)展

高秀鳳

摘要：細(xì)胞S期激酶相關(guān)蛋白2（S-phaseassociatedkinaseprotein2，Skp2）是新近認(rèn)識(shí)的細(xì)胞周期調(diào)控的蛋白之一。Skp2作為腫瘤基因治療的新的靶點(diǎn)，抑制其表達(dá)能有效的控制腫瘤的發(fā)展，提高患者的預(yù)后，現(xiàn)就Skp2的結(jié)構(gòu)、功能和與腫瘤的相關(guān)性進(jìn)行綜述

關(guān)鍵詞：Skp2;惡性腫瘤;標(biāo)志物;靶向治療

【中圖分類(lèi)號(hào)】R730.4?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）13-01

1Skp2的介紹

1.1Skp2家族概述

蛋白質(zhì)降解是細(xì)胞以響應(yīng)各種細(xì)胞外刺激進(jìn)行快速循環(huán)氨基酸的必要環(huán)節(jié)，是蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的重要組成部分。而UPS是管理蛋白質(zhì)降解的最關(guān)鍵的翻譯后修飾機(jī)制。功能性UPS維持蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡是通過(guò)其蛋白水解功能來(lái)消除錯(cuò)誤折疊的蛋白，從而參與調(diào)控細(xì)胞周期以及凋亡等進(jìn)程。非蛋白酶體泛素信號(hào)同樣參與多種機(jī)體功能，如DNA修復(fù)、自噬、代謝調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫反應(yīng)等過(guò)程。值得注意的是，UPS功能發(fā)生紊亂時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，如癌癥以及神經(jīng)退行性疾病。本質(zhì)上，蛋白質(zhì)的降解受到兩個(gè)過(guò)程的嚴(yán)格調(diào)控：泛素部分與靶標(biāo)底物的結(jié)合以及26S蛋白酶體中泛素標(biāo)記蛋白的蛋白水解。泛素部分與其靶標(biāo)的共價(jià)連接需要幾個(gè)關(guān)鍵成分，包括泛素、ATP、泛素激活酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）和泛素蛋白連接酶（E3）。其具體過(guò)程為在ATP存在的情況下，小的泛素蛋白附著在E1酶上，隨后泛素轉(zhuǎn)移到E2酶上，E3通過(guò)招募E2泛素和底物蛋白，從而將E2上泛素轉(zhuǎn)移到底物上，所形成的多泛素化底物蛋白被26S蛋白酶體識(shí)別并降解成小肽。與E1和E2酶相比，E3連接酶受到了更多的關(guān)注，因?yàn)镋3連接酶的高度變異性在決定底物的特異性方面起著至關(guān)重要的作用。

1.2Skp2結(jié)構(gòu)及下游靶標(biāo)

Skp2是E3泛素連接酶SCF復(fù)合體的組成元件之一。SCF復(fù)合體包含4個(gè)主要單位，分別是S期激酶相關(guān)蛋白1（Skp1）、支架蛋白cullin-1、環(huán)指蛋白1和多種F-box蛋白。Skp2屬于F-box蛋白的FBXWs亞類(lèi)，是于1995年鑒定細(xì)胞進(jìn)入S期所必需的激酶復(fù)合物時(shí)被首次克隆的一個(gè)與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)的基因。其定位于人5號(hào)染色體斷臂，由436個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)主要定位于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中。Skp2由與Skp1羧端相連的F-box序列、“連接子（linker）”序列、C-末端及10個(gè)富含亮氨酸重復(fù)序列結(jié)構(gòu)域組成，LRR通過(guò)緊密排列所形成的結(jié)構(gòu)域與F-box序列相連，從而在底物識(shí)別中起重要作用。Skp2底物種類(lèi)繁多，最初被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)K48連接的泛素化，導(dǎo)致蛋白酶體介導(dǎo)的標(biāo)記底物的蛋白水解。

1.3Skp2功能介紹

Skp2廣泛表達(dá)于心、腎、肝、肺、卵巢等各種人體組織中。由于其廣泛的組織分布和底物識(shí)別，Skp2能夠調(diào)控多種細(xì)胞過(guò)程。

Skp2對(duì)細(xì)胞周期的嚴(yán)格調(diào)控是通過(guò)在細(xì)胞周期的不同階段協(xié)調(diào)周期蛋白依賴(lài)性激酶與細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶抑制蛋白的激活或失活來(lái)實(shí)現(xiàn)的。CKI通過(guò)與周期相關(guān)蛋白cyclin、CDK或者cyclin-CDK復(fù)合物結(jié)合從而干預(yù)細(xì)胞進(jìn)程，抑制細(xì)胞異常增殖，其關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子有p27與p21。提示Skp2可能通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程。研究表明，Skp2的表達(dá)在很大程度上能夠保護(hù)細(xì)胞免受衰老，Skp2缺失引起的衰老反應(yīng)主要依賴(lài)于細(xì)胞周期抑制因子p21和p27以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子4的積累。

2Skp2的靶向干預(yù)

目前對(duì)于Skp2表達(dá)的干預(yù)主要有3種形式。第一種靶向Skp2表達(dá)，如PPAR-γ（peroxisomeproliferators-activatedreceptor-γ）作為Skp2表達(dá)的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，給予PPAR-γ可顯著抑制PDGF-AA誘導(dǎo)的腎成纖維細(xì)胞增殖，這種作用與抑制Skp2表達(dá)有關(guān)。第二種靶向Skp2-SCF復(fù)合體，科研人員針對(duì)Skp2-SCF復(fù)合物的新型抑制劑研究已經(jīng)做了很多努力。阻斷Skp1-Skp2的相互作用是抑制Skp2-SCF復(fù)合體E3連接酶活性的最有吸引力的策略，對(duì)其阻斷會(huì)導(dǎo)致Skp2的多個(gè)底物如p27和Akt泛素化的取消，如compound25。第三種為靶向Cks1（Skp2-cyclinkinasesubunit1）相互作用，因?yàn)镃ks1是SCF-Skp2泛素連接酶靶向p27的重要輔助因子，所以其他研究集中在通過(guò)阻斷Skp2-Cks1相互作用或取消Skp2-p27關(guān)聯(lián)來(lái)特異性阻斷Skp2介導(dǎo)的p27泛素化。不斷努力開(kāi)發(fā)有效的Skp2抑制劑，并使其具有良好的藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)特性，將有助于為臨床治療多種疾病尤其是纖維化疾病提供新的方向。

3惡性腫瘤防治

目前腫瘤研究的主流認(rèn)為，惡性腫瘤的發(fā)生是由體細(xì)胞突變引起的，隨著年齡的增長(zhǎng)，體細(xì)胞突變的積累增多。目前發(fā)現(xiàn)的所有實(shí)體瘤都可以檢測(cè)到基因突變，即所謂的驅(qū)動(dòng)基因突變。根據(jù)這一理論，近20年來(lái)衍生出一種非常重要的惡性腫瘤治療方法，那就是靶向藥物治療。靶向治療主要是針對(duì)惡性腫瘤的特定突變?cè)O(shè)計(jì)藥物。靶向藥物是惡性腫瘤治療的重大進(jìn)展。然而，到目前為止，幾乎所有的靶向治療最終都會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

4結(jié)論

Skp2是多種惡性腫瘤的潛在藥物靶點(diǎn)。它高度表達(dá)并調(diào)節(jié)疾病的發(fā)生和發(fā)展。充分了解Skp2的功能可能對(duì)該疾病的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生關(guān)鍵影響，并為其臨床治療提供新的策略。

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