小劑量質子泵抑制劑預防內鏡黏膜下剝離術后出血的多中心隨機對照研究

鐘日華

摘要：?目的：盡管質子泵抑制劑（PPI）被廣泛用于預防內鏡黏膜下剝離術（ESD）引起的胃出血，但對于這些患者的最佳治療方案尚未達成共識。因此，本文研究間歇性使用低劑量 PPI 是否足以預防 ESD 后出血。方法：在幾家醫院進行多中心、非劣效性、隨機對照試驗。在ESD治療后診斷為胃粘膜病變的連續合格患者被隨機分配（1：1）接受間歇低劑量或持續高劑量PPIs治療。三天后，所有患者口服埃索美拉唑40mg，每天一次，共8周。結果：間斷低劑量組209例中有13例（6.2%，95%可信區間3.3-9.6）在7天內發生ESD后出血，連續高劑量組205例中有12例（5.9%，95%可信區間2.9-9.3）。絕對風險降低（ARR）為0.4%（-4.2，4.9）. ESD后1個月，低劑量組瘢痕期44例（21.1%，95%CI 15.8，26.8），高劑量組瘢痕期39例（19.0%95%CI 13.7，24.4）（P=0.875），低劑量PPI組住院費用低于高劑量組（P=0.005）。結論：間歇使用低劑量 PPI 足以預防 ESD 后出血。它可用于臨床實踐以預防 ESD 后出血并降低與 PPI 相關的成本。

關鍵詞：?ESD，PPI，ESD后出血，ESD相關性潰瘍

【中圖分類號】R97?【文獻標識碼】A?【文章編號】1673-9026（2021）13-01

前言

內窺鏡黏膜下剝離術 （ESD） 通常用于胃黏膜病變，例如早期胃癌 （EGC） 和腺瘤。 ESD 后出血是重要的并發癥之一。通常情況下 ESD 后出血率為 0.6% 至 26.9%，大多數出血發生在手術后 24 小時內。[1]

許多研究都推薦質子泵抑制劑 （PPI） 來減少 ESD 后出血。[2]然而，對于接受 ESD 的患者，沒有最佳的 PPI 方案。目前，治療ESD后出血的臨床實踐主要基于消化性潰瘍的方法。高劑量連續 PPI（80 mg 靜脈推注 PPI，然后以 8 mg/h 連續輸注 72 小時）已成為治療消化性潰瘍出血的標準做法。由于先前試驗的研究設計，需要進一步闡明低劑量 PPI 在 后ESD 中的作用。同時，最近的研究描述了 PPI 增加了負面臨床結果的風險，包括骨質疏松癥、骨折、肺炎、腸道感染、慢性腎病、癡呆 、心肌梗塞和肝癌。因此，定義 PPI 的最低有效劑量可以降低醫療費用和不良事件風險。[3-4]本研究中，在預防早期胃癌和癌前黏膜病變 ESD 后出血方面，使用低劑量埃索美拉唑的方案優于高劑量方案。數據由中國幾家醫院提供，患者為胃ESD術后患者，試驗采用多中心隨機對照研究，觀察ESD術后7天的出血率，評價小劑量PPI預防出血的有效性和安全性。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：診斷為早期胃癌或癌前病變并計劃接受ESD治療的18歲以上患者。

排除標準：（1）III級或IV級或嚴重合并癥（如心血管疾病、出血性疾病、嚴重肝功能異常、腎功能異常和精神疾病）的患者;（2）服用一種或多種抗血小板藥物或抗凝劑的患者;（3）有ESD后病變復發病史的患者;（4）患者不愿提供知情同意。

二、研究方法

本項多中心、非劣效性、隨機對照臨床試驗于2017年9月30日至2019年7月30日在幾家醫院進行（如表1）。通過幾家醫院連續接受 ESD 手術的患者進行篩選，并評估其納入試驗。

ESD手術：ESD 程序分五個步驟進行。這些包括： 1.確定病變的范圍和深度; 2.在病灶周圍5mm處做圓周標記; 3. 生理鹽水與腎上腺素和靛藍胭脂紅的混合液黏膜下注射; 4. 黏膜切開和黏膜下剝離采用雙刀（KD-650L;Olympus Medical Systems，Tokyo，Japan）或鉤刀（KD-620LR，Olympus Medical Systems，Tokyo，Japan）; 5. 對所有暴露的可見血管進行預防性電凝。[5]

本研究共納入414例患者，根據低劑量組和高劑量組7天內ESD后出血率（6.2 % vs. 5.9 %），功效為93.2 %。統計者將結果（如表2和3）報告進行研究，以討論并決定是否繼續試驗。在適當的情況下，連續變量表示為平均值 或中位數（第 25-75 個百分位數）。使用非劣效性檢驗（P < 0.025，非劣效性界限為 0.05）分析 ESD 后出血率，包括所有隨機患者。計算絕對 ESD 后出血率差異 （95 % CI）、絕對差異、需要傷害的數量 （NNH） 和 95 CI%。[6]

結果

一、參與者和基線特征

低劑量和高劑量PPI組參與者的基線特征見表1。兩組在性別、年齡、合并癥、病變部位、術前病理診斷、胃萎縮程度等方面無顯著差異。粘膜和幽門螺桿菌感染。低劑量組的中位 ESD 操作時間為 75.0 分鐘（50.0-120.0），與高劑量組相似（P = 0.264）。兩組ESD術后人工大小（包括最長人工潰瘍直徑、最短人工潰瘍直徑和人工潰瘍面積）差異無統計學意義（P>0.05）。

二、ESD后出血

ESD 后 7 天總出血發生在低劑量組的 209 例中的 13 例 （6.2 %，95 % CI 3.4–9.6） 和 205 例中的 12 例 （5.9 %，95 % CI 2.9 %– 9.3 %）高劑量組。兩組間無統計學差異。檢驗優效性的 P 值為 0.876，檢驗非劣效性的 P 值為 0.022（Z = 2.293）（非劣效性界限為 0.05）。絕對風險降低 （ARR） 和 95% CI 為 0.4% （- 4.2，4.9）。需要傷害的數量 （NNH） 為 273（表 2）。結果表明，273 名接受低劑量 PPI 治療的患者僅比接受高劑量 PPI 治療的患者多 1 次 ESD 后 7 天出血。

ARR：絕對風險降低（ARR=| CER-EER |），EER：實驗事件率（高劑量PPI組）;CER：控制事件率（低劑量PPI組），NNH：發生一例不良反應所需治療的病例數

在低劑量組中，13 名患者中有 8 名（61.5%）接受了內窺鏡止血。 5 名患者在 ESD 后 24 小時內出現嘔血，2 名患者出現黑便，1 名患者在 ESD 后第 7 天通過第二次內窺鏡檢查確認出血。一名患者在內鏡治療失敗后接受了手術止血。只有一名患者因 ESD 后出血而住進重癥監護室兩天，并接受了兩個單位的輸血（表 3）。

在高劑量組中，12 名患者中有 6 名（50.0%）接受了內鏡止血。 2 名患者在 ESD 后 24 小時內出現嘔血，1 名患者出現黑便，3 名患者在 ESD 后第 7 天通過第二次內鏡檢查確認出血。一名患者因 ESD 后出血而住進重癥監護室兩天，并接受了 4 個單位的輸血（表 3）。

討論

這項多中心隨機對照臨床試驗表明，在預防 ESD 后出血方面，小劑量埃索美拉唑不比使用大劑量埃索美拉唑輸注的效果差，并且不影響 ESD 后一個月的潰瘍愈合。低劑量 PPI可以有效預防 ESD 后出血。研究中，ESD 后總出血率為 6.0 % （25/414）。在 ESD 后出血的患者中，14 名（56.0 %，14/25）患者在 ESD 后 24 小時內發生。 24 名 （96.0 %，24/25） 患者通過非手術成功治療了出血。 ESD后出血率低劑量組與高劑量組無顯著差異。 研究結果表明，低劑量間歇性 PPI 足以預防 ESD 后出血，且具有成本效益。本研究結果為PPI預防ESD后出血提供了醫學依據，對臨床實踐中降低PPI用量及相關不良反應具有一定的價值。

參考文獻：

[1]S. Ono，M. Kato，Y. Ono，et al.，Effects of preoperative administration of omeprazole on bleeding after endoscopic submucosal dissection： a prospective randomized controlled trial，Endoscopy 41 （2009） 299–303.

[2]林三仁.中國消化病學科發展30年回顧與展望[J].中國實用內科雜志，2011，31（11）：827-831.

[3]H. Sachar，K. Vaidya，L. Laine，Intermittent vs continuous proton pump inhibitor therapy for high-risk bleeding ulcers： a systematic review and meta-analysis，JAMA Intern. Med. 174 （2014） 1755–1762.

[4]K.Mannen，S.Tsunada，M.Hara，et al.，Risk factors for complications of endoscopic submucosal dissection in gastric tumors： analysis of 478 lesions，J.Gastroenterol.45 （2010） 30–36.

[5]柴寧莉，馮佳，令狐恩強，等.聚羥基乙酸膜在內鏡下黏膜剝離術后創面應用的初探[J].中華胃腸內鏡電子雜志，2016，3（2）：54-60.

[6]B.E. Lee，G.H. Kim，G.A. Song，et al.，Continuous infusion versus intermittent dosing with pantoprazole for gastric endoscopic submucosal dissection，Gut Liver 13 （2019） 40–47.