替加環(huán)素致橫紋肌溶解癥1例

劉雅虹 鞠海濤 江名芳 海俊杰 朱海波

摘要：替加環(huán)素是第一類甘氨酰環(huán)素類藥物，是一種具有抗多藥耐藥（MDR）活性的廣譜抗生素。橫紋肌溶解癥是指各種原因引起的橫紋肌細(xì)胞溶解、破壞，細(xì)胞內(nèi)肌酸激酶和肌紅蛋白等多種物質(zhì)釋放入血引起的生化紊亂及臟器功能損傷。是一種以骨骼肌破壞為特征的臨床疾病，其結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)酶釋放到血液中，導(dǎo)致全身并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)可能會有所不同，從受損肌肉釋放的酶的血清水平無癥狀升高到容量減少、代謝和電解質(zhì)異常以及急性腎損傷（AKI）等情況。替加環(huán)素導(dǎo)致橫紋肌溶解臨床上非常罕見，需要加強(qiáng)對該副作用的認(rèn)識和重視。

關(guān)鍵詞：替加環(huán)素;橫紋肌溶解;多重耐藥菌

【中圖分類號】R4?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A?【文章編號】1673-9026（2021）13-02

替加環(huán)素是第一個(gè)新型甘氨酰環(huán)素類廣譜抗菌藥物，由米諾環(huán)素C-9位引入叔丁基甘氨酰胺基修飾而來[1] ，通過與核糖體30S亞單位結(jié)合，阻止氨酰化tRNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，除銅綠假單胞菌外，對多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、非典型病原體、厭氧菌均具有抗菌作用，主要用于其他藥物治療無效的嚴(yán)重細(xì)菌感染[2]。近年來國內(nèi)報(bào)道的替加環(huán)素不良反應(yīng)包括藥疹、血功能障礙、血小板減少、肝功能異常、急性胰腺炎、頑固性低血糖、肌酐升高等。在臨床試驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐和腹瀉。

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是指一系列影響橫紋肌細(xì)胞膜、膜通道及其能量供應(yīng)的多種遺傳性或獲得性疾病導(dǎo)致的橫紋肌損傷，使得細(xì)胞膜完整性改變，細(xì)胞內(nèi)容物（如肌紅蛋白、肌酸激酶、小分子物質(zhì)等）漏出，多伴有急性腎衰竭及代謝紊亂。當(dāng)血清肌酸激酶（CK）水平>1000 U/L或至少為正常上限的5倍時(shí)，診斷得到證實(shí)[3]。替加環(huán)素致RM未曾報(bào)道，發(fā)病率極低，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。現(xiàn)將內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)室的1例因多重耐藥菌感染患者在使用替加環(huán)素后導(dǎo)致RM的病例報(bào)告如下。

1.病例資料：

患者，55歲，女性，因“（家屬代訴）頭痛4天，伴左側(cè)肢體麻木無力9小時(shí)，昏迷4小時(shí)”于2021-03-10入院。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病史，10天前因摔倒致腰椎粉碎性骨折并行腰椎鋼釘植入固定術(shù)。查體：患者呈中-深昏迷，雙側(cè)瞳孔不等大等圓，右側(cè)瞳孔散大，直徑約6mm，左側(cè)瞳孔直徑約3mm，光反應(yīng)遲鈍，自主運(yùn)動(dòng)減少，各種反射均未引出。輔助檢查：頭顱CT提示;右側(cè)顳頂葉腦出血（出血量>77.5ml），破入腦室及蛛網(wǎng)膜下腔，大腦鐮下疝。頭頸CTA未見明顯異常。立即綠色通道行顱內(nèi)血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)后經(jīng)積極對癥治療數(shù)天后患者由中-深昏迷轉(zhuǎn)為淺昏迷。患者長期臥床并處于高感染風(fēng)險(xiǎn)的重癥監(jiān)護(hù)室住院第三天查痰培養(yǎng)鑒定結(jié)果提示肺炎克雷伯菌感染，給予頭孢哌酮和左氧氟沙星對癥治療數(shù)天后患者白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等感染指標(biāo)持續(xù)上升，再次復(fù)查痰培養(yǎng)提示感染鮑曼不動(dòng)菌;胸部CT提示：雙肺下葉炎癥，左肺下葉纖維索條。患者多重耐藥菌感染并行痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)提示：對替加環(huán)素敏感。2021-03-29請呼吸科會診后建議給予替加環(huán)素對癥治療并執(zhí)行。2021-03-31出現(xiàn)深茶色尿，完善相關(guān)化驗(yàn)及檢查，見表1，狼瘡全項(xiàng)、ANCA全項(xiàng)均為陰性，未找到病因，繼續(xù)目前治療1天后發(fā)現(xiàn)尿色未見明顯改變，并請相關(guān)科室會診，考慮可能為藥物引起的橫紋肌溶解癥。暫決定緊急停用替加環(huán)素并進(jìn)行水化治療，水化治療后發(fā)現(xiàn)尿色逐漸變淺至恢復(fù)正常尿色。患者由淺昏迷轉(zhuǎn)為昏睡后于2021-04-07轉(zhuǎn)入康復(fù)科進(jìn)行進(jìn)一步診治。

ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 正常范圍（7-40mmol/L）;AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶 正常范圍（13-35mmol/L）;Urea：尿素 正常范圍（2.2-7.2mmol/L）;Cr：血肌酐 正常范圍（44-97umol/L）;UA：尿酸 正常范圍（150-350umol/L）;CK：肌酸激酶 正常范圍（0-250U/L）;CK-MB：肌酸激酶同工酶 正常范圍（0-25U/L）;LDH：乳酸脫氫酶 正常范圍（110-240）;cTnT-hs：肌鈣蛋白T 正常范圍（<0.014ng/ml）;RBC：紅細(xì)胞 正常范圍（0-25/ul）;WBC：白細(xì)胞 正常范圍（0-10/ul）;BLD：尿潛血。

2.討論：

橫紋肌溶解癥（RM）是指一系列影響橫紋肌細(xì)胞膜、膜通道及其能量供應(yīng)的多種遺傳性或獲得性疾病導(dǎo)致的橫紋肌損傷，使得細(xì)胞膜完整性改變，細(xì)胞內(nèi)容物（如肌紅蛋白、肌酸激酶、小分子物質(zhì)等）漏出，多伴有急性腎衰竭及代謝紊亂。RM是以嚴(yán)重的肌肉損傷導(dǎo)致肌肉疼痛、無力、腫脹為特點(diǎn)，是由多種病因引起的肌纖維內(nèi)容物釋放入血，從而引起一系列的病理生理改變。臨床表現(xiàn)、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、肌肉活檢以及基因檢測是診斷橫紋肌溶解的有效工具，可以用來區(qū)分獲得性與遺傳性病因，后天獲得性病因主要包括藥物的濫用、藥物或有毒物質(zhì)的暴露、電解質(zhì)紊亂、內(nèi)分泌紊亂和自身免疫性肌病等[4]。臨床主要表現(xiàn)為包括肌痛、肌無力及深色尿三聯(lián)征。通常認(rèn)為肌紅蛋白陽性和肌酸激酶 ≥ 正常值5倍即可確診 [5]。肌酸激酶是診斷橫紋肌溶解癥較重要且敏感的指標(biāo)[6]，早期識別、診斷橫紋肌溶解，是避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵[7]。

替加環(huán)素是一種新型甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，全稱為9-叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素，是繼多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素后開發(fā)的新一代四環(huán)素類衍生抗生素。該藥通過與核糖體30S亞單位結(jié)合抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗菌活性，替加環(huán)素與核糖體的親和力高于其他四環(huán)素類抗生素20倍。替加環(huán)素是廣譜抗菌藥物，對革蘭陽性或革蘭陰性需氧菌、厭氧菌，特別是泛耐藥致病菌（如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌）均具有非常高的活性。主要用于治療成年患者復(fù)雜皮膚、軟組織感染和復(fù)雜腹腔內(nèi)感染，如燒傷感染、深部軟組織感染等，近年來也用于社區(qū)獲得性肺炎的治療。常見的不良反應(yīng)有惡心（28.5%）、嘔吐（19.4%）、腹瀉（11.6）、局部靜脈注射反應(yīng)（8.2%）、感染（6.7%）、發(fā)熱（6.3%）、腹痛（6.0%）、頭痛（5.6%）[8]。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)得知替加環(huán)素罕見的不良反應(yīng)有急性胰腺炎、低血糖、凝血功能異常、中毒性表皮壞死松解綜合征等。替加環(huán)素致橫紋肌溶解更是十分罕見，國內(nèi)外未見報(bào)道。

本例患者在使用替加環(huán)素后出現(xiàn)深色尿，肌紅蛋白陽性，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶不斷升高，并有肌酸激酶> 正常值5倍（見表1），可確診患者為RM。緊急停用替加環(huán)素并經(jīng)過水化補(bǔ)液治療后，患者各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)逐漸下降并恢復(fù)正常，防止了腎功能進(jìn)一步損傷及惡化。雖然該患者在使用替加環(huán)素后發(fā)生了橫紋肌溶解，我們及早地尋找病因并進(jìn)行治療后未發(fā)生任何其他的并發(fā)癥。如診治不及時(shí)會出現(xiàn)急性腎小球壞死或堵塞腎小球引起阻塞性急性腎衰竭、惡性心律失常、心跳及呼吸驟停等危及生命。RM治療原則主要包括：積極治療原發(fā)病，防止進(jìn)一步的肌細(xì)胞破壞;預(yù)防急性腎功能衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生;快速識別潛在的危及生命的并發(fā)癥。臨床上加強(qiáng)對替加環(huán)素致RM的關(guān)注，早期識別、早期診斷、早期治療可及早避免各種并發(fā)癥的發(fā)生。該病例提示替加環(huán)素致RM的可能，提醒臨床加強(qiáng)對這種罕見不良反應(yīng)的重視。

最后，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥，對于并發(fā)癥的治療，現(xiàn)臨床上主要是針對急性腎功能衰竭的相關(guān)治療措施，除基礎(chǔ)治療外，最直接、有效的方法是血液凈化治療，其可以改善患者癥狀及預(yù)后，防止腎功能進(jìn)一步惡化，提高治愈率，降低病死率[9]。

3.預(yù)后：

RM的預(yù)后取決于引起橫紋肌溶解的原發(fā)病，早期的識別，治療的時(shí)機(jī)、措施以及由其導(dǎo)致的并發(fā)癥等，能夠明確導(dǎo)致橫紋肌溶解的病因并且在其尚未合

并嚴(yán)重并發(fā)癥之前進(jìn)行基礎(chǔ)治療和血液凈化治療，是改善患者預(yù)后、降低死亡率的關(guān)鍵。因此，對于替加環(huán)素引起的RM，我們要早期發(fā)現(xiàn)，在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，積極查找替加環(huán)素致RM的發(fā)病機(jī)制，密切監(jiān)測相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)，盡可能避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，提高患者的治愈率。

參考文獻(xiàn)：

[1] 楊雪婷，鄭鵬程，曹瑋.138例患者替加環(huán)素應(yīng)用分析[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2018，18（9）：1243-1245，1249.

[2] 梅和坤，王瑾，柴棟，等.替加環(huán)素臨床研究現(xiàn)狀的分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（10）：1236-1239.

[3] Cabral Brian Michael I.，Edding Sherida N.，Portocarrero Juan P.，Lerma Edgar V.（2020）. Rhabdomyolysis. Dis Mon，66（8），101015. doi：10.1016/j.disamonth.2020.101015.

[4]Nance JR，Mammen AL.Dianostic evaluation of rhabdomyolysis[J].Muscle Nerve ，2015，51（6）：793-810.

[5] Chavez LO，Leon M，Einav S，et al.Beyond muscle destruction：A systematicreview of rhabdomyolysis for clinical practice [J].Crit Care，2016，20（1）：135.

[6] 仲艾芳，溫建立，陳玉秀，等.橫紋肌溶解癥研究現(xiàn)狀[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2020，37（1）：69-73.

[7] 張淼，牛冬梅，楊蓓蓓，羅小靜.超聲診斷軍事訓(xùn)練致橫紋肌溶解癥2例[J].人民軍醫(yī)，2019，62（06）;569-571.

[8] 李應(yīng)輝，陸士奇.替加環(huán)素引起重癥急性胰腺炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志，2020，25（06）：664-666.

[9] 陳斌專，王妍春.橫紋肌溶解綜合癥的研究進(jìn)展[J].分子影像學(xué)雜志，2017，40（4）：474-477.

基金支持的項(xiàng)目及編號：

1.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重大項(xiàng)目

項(xiàng)目名稱：Stat1基因?qū)τ谏窠?jīng)膠質(zhì)瘤的影響及機(jī)制的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究。

項(xiàng)目編號：NYFY ZD 2014009

2. 內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目（博士基金）

項(xiàng)目名稱：Stat1基因在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的表達(dá)、作用及臨床研究。

項(xiàng)目編號：2015BS0810

3.內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)計(jì)委基金項(xiàng)目

項(xiàng)目名稱：急性腦卒中患者序貫性腸內(nèi)營養(yǎng)治療的臨床研究。

項(xiàng)目編號：201703093

4. 內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目

項(xiàng)目名稱：利用基因改造的腺相關(guān)病毒表達(dá)STAT1治療小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)研究。

項(xiàng)目編號：2019LH08029