病毒性肝炎的抗病毒治療對炎癥性腸病的影響▲

田 成 張亞軍 程計林

[上海市(復旦大學附屬)公共衛生臨床中心，上海市 201500，電子郵箱：tiancheng@shphc.org.cn]

【提要】 目前病毒性肝炎是一個全球關注的公共衛生問題，當病毒性肝炎患者合并有炎癥性腸病時，其接受免疫抑制劑或生物制劑治療后可能會導致肝炎病毒復制活躍、肝功能異常，甚至有肝功能衰竭的風險。但也有研究表明，抗病毒治療可誘發或加重炎癥性腸病的發生，且不少學者對病毒性肝炎的抗病毒治療對炎癥性腸病影響的觀點不一。因此，本文就病毒性肝炎的抗病毒治療對炎癥性腸病的影響進行綜述。

目前，病毒性肝炎仍是一個全球關注的健康問題，2017年全球肝炎流行病學報告顯示，全球約有2.57億人攜帶HBV，7 100萬人攜帶HCV[1]。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)合并活動性病毒性肝炎(谷丙轉氨酶水平升高和病毒復制)的患者應該接受抗病毒治療，尤其是接受免疫抑制治療的患者因有病毒再激活的可能，更應該接受抗病毒治療。病毒的重新激活與其顯著的發病率和死亡率有關[1]。隨著HBV和HCV的有效抗病毒藥物[如干擾素、核苷酸類藥物、直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAA)等]的研發與應用，為乙肝和丙肝患者的治療帶來了福音，使患者的生活質量得到顯著的提高。然而目前不少研究結果表明，在抗病毒治療的過程中可誘發或加重IBD的活動[2-4]，而消化病專家對病毒性肝炎合并IBD患者的抗病毒治療一直存在著爭論。因此，本文就病毒性肝炎的抗病毒治療對IBD的影響進行綜述。

1 病毒性肝炎合并IBD的流行病學意義

雖然病毒性肝炎和IBD沒有任何共同的病理基礎，但流行病學研究發現慢性乙肝或丙肝患者合并有IBD者并不少見。早期研究發現，IBD患者是病毒性肝炎感染的高危人群。例如，西方的幾項研究報告了IBD患者中HBV感染的患病率為2.1%～11.0%[5-8]。意大利的一項研究報告1997～1999年IBD患者中HBV感染率相對較高，為2.1%，在11%的IBD患者中存在乙型肝炎特異性核心蛋白的抗體，該比例顯著高于非IBD患者[5]。我國的研究也得出了同樣的結果[9]，IBD患者既往感染HBV的概率高于非IBD患者，這可能與IBD患者手術和輸血需求的增加有關。由于需要反復的內鏡檢查、手術治療及輸血等，IBD患者可能比普通人群有更高的病毒性肝炎發病風險。目前尚不清楚IBD患者合并病毒性肝炎是否會影響IBD本身的疾病活動或臨床進程。

然而也有學者持相反的觀點。歐洲的幾項研究表明，IBD患者的病毒性肝炎患病率通常遵循當地病毒性肝炎的流行病學特征[8，10]，He等[11]發現IBD患者中HBV的感染率與普通人群相似，西班牙的一項前瞻性全國性橫斷面研究發現IBD患者乙型肝炎患病率與普通人群相似[6]。同樣，法國最近一項研究發現，IBD患者中HBV和HCV感染率與西歐國家(西班牙和法國)的總患病率相似[7]。2014年我國學者研究發現，IBD組的HBV感染率高于非IBD組，而HCV感染率與非IBD組相似，而一小部分IBD患者接種了有效的乙肝疫苗[9]。有研究顯示，IBD患者中乙型肝炎患病率較既往下降，基本符合普通乙型肝炎患者流行病學特征，考慮可能與采取了預防措施，例如疫苗接種、一次性材料的使用、世界衛生組織輸血安全計劃的實施、更好的無菌圍術期操作以及內鏡檢查中的無菌要求等相關[12]。

2 干擾素治療病毒性肝炎對IBD的影響

干擾素α仍然是目前治療丙型肝炎的主流方法，它是一種促炎細胞因子，能刺激Th1型免疫反應，在克羅恩病的免疫環境中同樣能發揮抗病毒作用[13]。另一方面，干擾素α通過下調Th2細胞因子表達而發揮抗炎作用，但在潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)的發病機制中其上調了Th2細胞因子的表達[14]。Th1/Th2失衡可能是影響干擾素治療病毒性肝炎合并IBD療效的因素之一，因為干擾素治療病毒性肝炎可加重或緩解IBD的臨床表現，但具體機制并未闡明，需要前瞻性研究進一步分析Th1/Th2平衡在干擾素治療病毒性肝炎合并IBD患者中的作用。

有病例報道表明干擾素治療可刺激Th1型免疫反應，而克羅恩病通常以Th1型免疫反應為特征，因此干擾素治療過程中可能導致或加重本身克羅恩病的活動[15]。因此，一般不建議采用干擾素治療慢性HBV感染合并克羅恩病的患者，但該建議仍存在爭議。Bargiggia等[16]對21名接受聚乙二醇干擾素治療的IBD-HCV組和非IBD-HCV對照組患者進行了病例對照研究，結果發現IBD-HCV組的持續病毒應答(sustained virological response，SVR)有效率高于非IBD-HCV組，且兩組胃腸道不良事件發生率無明顯差異。Scherzer等[2]調查了合并克羅恩病的慢丙肝患者使用干擾素抗病毒治療情況，發現克羅恩病急性活動的發生率增高，是胃腸道癥狀可能暫時加重，并通過短期藥物治療(糖皮質激素)可以控制克羅恩病病情活動，并且接受干擾素治療的丙型肝炎合并IBD患者未患有IBD的丙型肝炎患者之間的不良事件發生率沒有差異。Peyrin-Biroulet等[3]報告了8例接受硫唑嘌呤及利巴韋林聯合聚乙二醇干擾素方案治療的慢性丙型肝炎合并IBD的患者出現嚴重全血細胞減少的情況。因此，當干擾素聯合其他藥物治療病毒性肝炎合并IBD患者時可能增加IBD的活動風險，需考慮到藥物的相互作用。

既往有病例報道在使用干擾素治療病毒性肝炎的過程中新發UC，但這些病例在加用柳氮磺胺吡啶治療后再次接受干擾素治療，并未發現UC的活動[17-20]，提示柳氮磺胺吡啶聯合干擾素治療病毒性肝炎合并UC可能有效。同樣，也有病例報告表明干擾素對UC患者有潛在的益處[21-23]。Tilg等[23]進行了一項隨機安慰劑對照試驗，以評估聚乙二醇干擾素α治療病毒性肝炎合并UC的療效，發現治療組中沒有UC活動加重的病例。雖然該試驗中使用的聚乙二醇干擾素α劑量低于丙型肝炎治療的劑量，但這項研究證實了即使在UC活動期使用干擾素也是安全的。研究顯示，UC合并HBV或HCV感染的患者可接受干擾素治療，UC活動期中出現不良反應的可能性小于克羅恩病[24]。Horn等[25]發現，干擾素似乎不會使處于緩解期的合并HCV患者的IBD病情惡化。Cottone等[26]的研究中，合并肝炎的7名非活動性UC和7名克羅恩病患者(5例非活動性，2例輕度活動)均接受干擾素治療相關慢性活動性肝炎，其中有7名患者接受干擾素治療至少6個月，治療期間未觀察到IBD的復發(1名患者除外)或臨床病情惡化。Bargiggia等[16]的病例對照研究也提示干擾素治療在慢性丙型肝炎合并IBD患者中是安全的，該研究應用干擾素α治療10例克羅恩病患者和11例UC患者(均處于臨床緩解期或僅輕度活動性)，在治療期間無一例患者的克羅恩病活性指數出現明顯惡化。總之，只要IBD處于臨床緩解期，干擾素對病毒性肝炎合并IBD患者在總體上是安全的，但需要個體化治療，需要特別注意藥物之間的不良反應。

3 核苷酸類藥物治療病毒性肝炎對IBD的影響

在乙型肝炎合并IBD患者的治療中，通常使用核苷或核苷類似物(nucleoside/nucleotide analogues，NUCs)治療HBV相關的慢性肝炎，或在免疫抑制治療期間預防HBV重新激活。合并IBD的乙型肝炎患者由于存在IBD惡化的潛在風險，一般不推薦使用干擾素治療。NUCs具有強大的抗病毒活性，可迅速抑制病毒，且耐藥性較低，一般推薦使用第三代核苷類似物，如恩替卡韋或替諾福韋[27]。 NUCs治療IBD合并HBV感染患者的安全性和有效性已被證實，并被推薦使用[28-29]。注冊試驗和相關研究表明，NUCs具有99%以上的長期低耐藥率以及高效抑制病毒效應[28，30]。美國肝病研究協會和歐洲克羅恩病和結腸炎組織建議，在需要免疫抑制或生物治療的所有HBsAg陽性患者中考慮盡早使用NUCs，無論所使用的免疫抑制劑的數量和類型如何，均應對此類HBsAg陽性或無病毒復制的患者進行抗病毒治療[31-32]。合并IBD的活動性HBV攜帶者的NUCs治療時間取決于慢性肝炎本身的治療需要，且獨立于IBD的免疫抑制治療。目前NUCs的給藥是終身的，但有研究發現，NUCs停止給藥具有可能性，該研究發現NUCs停止給藥后仍有多年的有效病毒抑制或HBsAg陰性的維持效果[33]。

據報告，拉米夫定可預防合并IBD的乙型肝炎患者的HBV再激活[34-35]，還能降低服用免疫抑制劑藥物患者的死亡率[28]。然而，在長期接受抗腫瘤壞死因子治療的住院患者中檢測到拉米夫定相關的耐藥性[36]。因此，該藥可能只適用于短期預防。盡管長期使用拉米夫定會增加病毒耐藥性，但其對IBD患者的安全性及有效性是明確的[36]。但包括恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋在內的替代抗病毒藥物的作用機制仍不清楚，還需要進一步研究。有病例報告顯示，1例乙肝肝硬化患者在接受恩替卡韋治療2年后，腸鏡檢查提示回結腸散在潰瘍[4]，但腸道潰瘍是否與恩替卡韋有關尚不清楚，仍需警惕核苷酸類藥物對腸道的影響。今后仍需要進一步研究核苷酸類藥物對合并IBD的乙型肝炎患者的有效性及安全性。

4 DAA與IBD

隨著DAA的問世，全球范圍內丙型肝炎的治療取得了突破進展。臨床上采用DAA治療的慢性丙型肝炎患者中，有95%左右的患者獲得SVR，且獲得 SVR后可減輕肝臟炎癥，延緩肝纖維化、肝硬化進程，減少各種肝內外并發癥的發生，降低肝細胞癌發生率[37]。

目前還沒有研究表明DAA對合并HCV感染的IBD患者是不安全的[38]。DAA治療中常見的典型不良反應是與聚乙二醇干擾素鈉和利巴韋林等其他藥物治療相關的不良反應。在使用HCV蛋白酶抑制劑(如西美普韋、替拉維韋或博西普雷韋)時，應該謹慎評估藥物的相互作用。在抗HCV治療方案中聯合使用HCV蛋白酶抑制劑和利巴韋林，可以提高2型HCV感染者的SVR有效率[39]。利巴韋林可通過刺激Th1抗病毒反應以抑制HCV復制，而UC與Th2免疫異常相關，因此利巴韋林可能通過誘導Th1/Th2比例失衡而導致UC的發生，有病例報告DAA聯合利巴韋林會誘發或加重原有的IBD病程[40-41]。Ohta等[40]的研究中，1例感染HCV2b基因型的UC患者在索莫司韋聯合利巴韋林治療期間反復出現腹瀉和血便，利巴韋林減量后腹瀉和血便減輕，患者最終達到SVR。Izzo等[41]報告了1例既往沒有IBD病史的患者在索索布韋/西美普韋/利巴韋林治療后的3周內出現了嚴重的血性腹瀉，結腸鏡檢查和活檢顯示結腸炎。同時有研究表明接受激素聯合博西普韋或替拉普韋治療的病毒性肝炎患者可能會降低抗病毒效果，并可能增加耐藥變異體[42-43]。

5 小 結

雖然目前病毒性肝炎和IBD之間的聯系尚不明確，但是病毒性肝炎合并IBD患者的治療方案令人關注，抗病毒治療可能加重IBD。干擾素的使用可能誘發或加重IBD的活動，但只要IBD處于臨床緩解期，干擾素對病毒性肝炎合并IBD的患者總體上是安全的，但要注意藥物之間的相互作用，尤其是與利巴韋林及其他免疫制劑聯用時，需動態觀察患者有無藥物毒副作用，尤其是可能會加重胃腸道癥狀。核苷酸類藥物和DAA的使用相對比較安全，但需要注意個體化用藥，避免藥物之間的相互毒副作用。在治療病毒性肝炎合并有IBD患者前，需要謹慎考慮免疫抑制方案與抗HBV/HCV藥物之間的相互作用。