認知衰弱診治的研究進展

趙瑞雪，馬雅軍，劉 惠，李曉東，王笑峰，蔣曉燕，李淑娟*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 神經內科，北京 100020；2.復旦大學 人類表型組研究院現代人類學教育部重點實驗室，上海 200433； 3.同濟大學 醫學院 病理學與病理生理學系，上海 200092)

衰弱是衰老過程中一種重要的中間狀態，使老年人發生不良健康事件的風險增加，包括身體、認知和社會心理領域或表型[1]。認知衰弱(cognitive frailty)是指同時存在身體衰弱和認知障礙的一種狀態，橫斷面和縱向人群研究表明，不同的認知衰弱模型與功能障礙風險增加、生活質量惡化、住院、死亡、癡呆、血管性癡呆和神經認知障礙的發生有關[2]，多領域干預可有效預防認知衰弱。本文對認知衰弱的定義、模型及相關結局進行綜述，以期為將來建立更可靠的認知衰弱操作性定義，并使用有效的臨床、生物學和影像學標志物來實施旨在改善衰弱的干預計劃，從而預防老年認知障礙。

1 認知衰弱的概念

1.1 認知衰弱定義

衰弱使老年人發生認知功能障礙的風險增加，認知損害也可能增加衰弱的風險，因此認知和衰弱在衰老過程中具有相互作用[3]。雖然身體衰弱表型在老年人中是普遍公認的問題，但最近幾年在文獻中才出現“認知衰弱”這一詞。2001年，在一項關于畫鐘測試(clock drawing test,CDT)的操作及其與老年癡呆癥(Alzheimer’s disease,AD)潛在保護和危險因素關系的研究中，偶然使用了這一術語。2004年，認知衰弱一詞用作老年人認知損害的一般描述。從2006年開始，認知衰弱被用以表示輕度認知損害(mild cognitive impairment,MCI)和其他類似的疾病狀態在暴露于血管等危險因素的情況下的認知易感性的特殊狀態，并隨后發展為癡呆，特別是血管性癡呆(vascular dementia,VAD)[4]。目前普遍將認知衰弱定義為一種異質性的臨床表現，其特點是同時存在身體衰弱和認知障礙[5]。該定義的關鍵為：同時存在由社區衛生服務(community health service, CHS)表型/生物學模型診斷的身體衰弱及臨床癡呆評定(clinical dementia rating,CDR)小于0.5級的認知損害，排除并發AD或其他癡呆。因此，認知衰弱被認為是MCI和身體衰弱的結合。

1.2 不同認知衰弱模型及其潛在可逆性

衰弱是現代老年醫學的焦點問題，目前有3種定義衰弱的主要方法。第一種是身體衰弱表型的概念，可能是最流行的模式，這種表型最初使用心血管健康研究數據庫進行操作，使用了5個實際可測量的項目：疲乏、體質量減輕、握力減弱、緩慢步態和體能降低，根據陽性項目的數量被定義為衰弱(≥3項)、衰弱前狀態(1～2項)和健康(0項)[6]。衰弱的另一種模型是缺陷積累模型，它包含了大量的候選因素，從疾病狀態、癥狀、體征到實驗室異常值。如果把缺陷加起來并除以總缺陷，就會產生一個衰弱指數[7]。與衰弱表型不同，衰弱缺陷積累模型基于先前老年綜合評估(comprehensive geriatric assessment,CGA)的結果，定義生理衰老的狀態，包括認知、情感、動機和社會等方面的特征，并從多維度和多系統的角度闡述了生理變化對衰弱狀態的影響。第3個是生物-心理-社會模型[8]，它混合了身體和心理-社會領域，并將衰弱的概念擴展到社會科學領域。

認知衰弱是與身體因素相關的認知障礙，具有潛在的可逆性[9]。在一次完善認知衰弱的概念及其潛在機制的嘗試中，提出關于該臨床概念的兩個亞型:潛在可逆性認知衰弱和可逆性認知衰弱。潛在可逆性認知衰弱的認知損害為MCI(CDR=0.5)，可逆性認知衰弱的認知損害應該是MCI前主觀認知下降(subjective cognitive decline,SCD)(CDR=0)。

1.3 認知衰弱的篩查和診斷工具

相關研究大多采用了不同的認知衰弱定義，但對身體衰弱的定義卻僅有較小程度的異質性，幾乎均使用CHS標準來實現[6]。然而，在認知功能評估及認知損害的定義方面異質性較強，IANA-IAGG專家小組建議所有的衰弱對象都應該進行綜合的認知評估以測試記憶性能和其他認知功能，尤其是蒙特利爾智力測試(montreal cognitive assessment，MoCA)，簡明精神狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)，阿爾茨海默病評定量表-認知量表 (Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive score，ADAS-Cog),和速度處理測試來識別認知衰弱[5], 目的是排除AD的診斷。然而，在臨床環境中準確檢測認知衰弱的最佳措施或組合措施尚不清楚。在49個已確認的研究中，認知衰弱主要以整體認知功能缺陷為特征，并使用認知篩選工具如MMSE、CDT、Mini-Cog測量，或一系列認知測試(測量語言、執行功能、空間能力、語言和非語言記憶)進行測量[10]。此外，15項研究使用記憶問題的自我報告量化了認知衰弱，只有3項研究包含了反映認知功能的具體方面的指標，如神經運動處理、語言流暢性和執行功能[10]。其他研究大多側重于使用IANA-IAGG認知衰弱概念的研究，其中2項研究用MMSE評估整體認知，4項使用MMSE和領域特異性神經精神病學測試，3項使用單域神經精神病學測試，1項使用MMSE和MoCA評估整體認知，同時進行領域特異性神經精神病學測試[11]。目前的研究證實了身體衰弱與認知損害之間的聯系，但在測量的信度、效度和異質性的報告中不一致，以及認知衰弱的操作性定義方面不一致，建議進一步研究建立一個廣泛接受的操作性定義，并在心理測量學上為這一新的臨床概念制定合理的臨床措施。

2 認知衰弱相關結局

2.1 認知衰弱與不良健康結局

一些橫斷面和縱向人口研究報告了與功能性殘疾、生活質量下降、住院和全因死亡率有關的不同認知衰弱模型[2,12-14]，健康相關的結局與不同的衰弱模型相關。最近，2項基于人群的橫斷面研究發現，患有潛在可逆性認知衰弱的個體具有較高的工具性日常生活能力受限和殘疾的風險[13,15]。意大利衰老縱向研究(Italian longitudinal study on aging,ILSA)的數據表明，在潛在可逆性認知衰弱和炎性反應程度較高的老年人中，僅發現對殘疾風險有顯著的額外預測作用，而并非全因病死率[12]。在同一項研究中，超過3.5年和7年的隨訪結果顯示，可逆性認知衰弱的老年人全因死亡的風險增加[14]。來自新加坡縱向衰老研究(Singapore longitudinal age-ing studies,SLAS)的縱向數據顯示，潛在可逆性認知衰弱與功能殘疾、生活質量和病死率明顯高的風險相關，而非住院[2,16]。上述結果表明，雖然相關研究已證實了認知衰弱使不良健康事件發生風險增加，但不同認知衰弱模型最終產生的影響結果可能不同。

2.2 認知衰弱和認知相關結局

4項縱向人群研究報告了與癡呆、AD、VAD和神經認知障礙的發病率相關的不同認知衰弱模型[12,14,17-18]。在SLAS中，持續的身體衰弱分數和MMSE評分顯示出顯著個體差異及輕度和重度神經認知障礙的聯合關聯[18]。在這項研究中，潛在可逆性認知衰弱可使神經認知障礙(輕度+重度神經認知障礙)的發生風險增加。此外，來自步態和大腦研究的最新發現表明，另一種潛在可逆性認知衰弱的模型(身體衰弱且CDR=0.5)增加了發病率，但不增加發展為癡呆的風險，盡管步態緩慢和客觀認知障礙(被稱為運動認知風險綜合征)的結合與身體衰弱和認知衰弱模型相比，顯示了發展為癡呆的最高風險[19]。事實上，ILSA的研究結果并不支持可逆性認知衰弱模型(身體衰弱+MCI)對癡呆發生的預測作用[12]，但來自ILSA的其他結果表明，可逆性認知衰弱模型(身體衰弱+MCI前SCD)是整體癡呆的短期和長期預測因子，特別是VAD[14]。由此可見，同不良健康事件的發生類似，不同認知衰弱模型對認知相關結局的預測能力亦存在差異。

3 認知衰弱的預防策略

身體衰弱和認知衰弱是衰弱的兩個表型，正日益成為早期/無癥狀性癡呆潛在的二級預防靶點[20]。認知衰弱，一個將認知損害和身體衰弱結合在一起的臨床概念，具有潛在的可逆性。在社區老年受試者中，衰弱的主要預防干預措施包括促進體育活動、鍛煉和健康飲食、戒煙、積極融入社會、保持適當的體質量以及代謝和血管風險控制，包括血脂異常、糖尿病和血壓等[21-22]。在認知衰弱的不同模型中，身體衰弱均先于認知損害的發作，因此，針對改善衰弱的干預方案也可預防晚期認知障礙。體力活動和營養是預防和管理衰弱的總體干預措施。運動干預措施可減少跌倒發生，并提高步態能力、腿部力量及握力[23]。營養干預是一種多領域的干預措施，因為它能夠在生物學、臨床和社會層面改善認知衰弱。隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)提供的初步證據表明，營養支持可以延緩老年人的衰弱[24]。特殊的飲食結構，如地中海飲食對身體和認知衰弱的積極影響早已被證實[24-25]。其他針對身體、營養、認知和心理領域的措施，如慢性病藥物治療、預防跌倒等，可能會推遲認知衰弱向顯性癡呆和繼發性不良健康結局的進展[22]。

4 問題與展望

總之，認知衰弱作為老年醫學中的新興概念，是身體衰弱和認知功能損害同時存在的一種疾病狀態，且具有潛在的可逆性。認知衰弱不僅可進一步發展為癡呆，還可使包括跌倒、殘疾、住院和全因死亡等在內的不良健康事件的發生風險增高。但認知衰弱缺乏獨特的操作定義且病理生理學機制復雜，這阻礙了對該疾病的認識。了解認知衰弱的病理生理學是一個亟待解決的問題，因為它可能有助于探索癡呆的發生機制。然而，在臨床層面上，由于運動和認知表型之間存在重疊，因此將身體衰弱從認知障礙領域中區分出來極具挑戰性。在不久的將來，目前已達成一定共識的認知衰弱標準將會被重新定義，同時尋找有效的臨床、生物和影像學標志物，以便早期發現認知衰弱和制定預防晚期認知障礙的干預方案將是該領域的研究熱點。