洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)因素及其自動(dòng)監(jiān)測(cè)方法分析▲

賀嘉凌 嚴(yán)汝慶 易文燕 李曉云

(廣西賀州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，賀州市 542800，電子郵箱：117989273@qq.com)

他汀類(lèi)藥物作為經(jīng)典有效的降血脂藥物，已被相關(guān)指南[1]推薦為我國(guó)血脂異常人群的常用藥。洛伐他汀作為他汀類(lèi)藥物的代表，降脂效果明顯[2]，被廣泛應(yīng)用于臨床。但約有10.5%的患者服用他汀類(lèi)后會(huì)出現(xiàn)肌炎、肌壞死、橫紋肌溶解等不同程度的肌肉損傷[3]，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎臟衰竭[4]。因此，他汀類(lèi)藥物相關(guān)的肌肉損傷仍是臨床不容忽視的問(wèn)題。開(kāi)展洛伐他汀相關(guān)肌肉損傷的自動(dòng)監(jiān)測(cè)并根據(jù)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)進(jìn)一步減少患者痛苦及提升用藥安全風(fēng)險(xiǎn)防范的工作質(zhì)量具有重大意義。隨著信息技術(shù)的飛速發(fā)展和醫(yī)療檔案電子化的必然趨勢(shì)，通過(guò)獲取真實(shí)世界中大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品不良反應(yīng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可為臨床提供用藥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警，因此近年來(lái)得到快速發(fā)展。目前，國(guó)內(nèi)暫無(wú)關(guān)于洛伐他汀相關(guān)肌肉損傷的自動(dòng)監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)因素的研究報(bào)告。因此本研究應(yīng)用醫(yī)院藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)，開(kāi)展對(duì)洛伐他汀導(dǎo)致肌肉不良反應(yīng)事件的自動(dòng)監(jiān)測(cè)與危險(xiǎn)因素研究，為臨床制定科學(xué)合理的用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 應(yīng)用醫(yī)院信息系統(tǒng)中的患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)，回顧性監(jiān)測(cè)2017年2月至2019年11月期間在我院服用洛伐他汀的所有病例(共2 038例)的臨床資料，按照以下納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出616例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：服用洛伐他汀治療，臨床資料完整、可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：服用洛伐他汀前已存在肌肉損傷或合并惡性腫瘤患者、急性腎衰竭患者。根據(jù)是否出現(xiàn)肌肉不良反應(yīng)事件將患者分為不良反應(yīng)組58例、無(wú)不良反應(yīng)組558例。

1.2 監(jiān)測(cè)方法 采用真實(shí)世界研究方法，利用醫(yī)院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)，設(shè)置監(jiān)測(cè)條件為服用洛伐他汀前血清肌酸肌酶<198.0 U/L、尿肌紅蛋白<4 mg/L，回顧性自動(dòng)監(jiān)測(cè)選定時(shí)間內(nèi)使用洛伐他汀的病例。分別由2名研究人員參照2014年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀類(lèi)藥物肌肉安全工作組制定的肌肉不良反應(yīng)事件評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[5]，對(duì)系統(tǒng)篩查出的報(bào)警病例逐一盲評(píng)，并給予正確的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。(1)肌痛：一種肌肉不適癥狀，包括肌肉鈍痛、酸痛、僵硬、壓痛或者運(yùn)動(dòng)時(shí)或之后即刻痛性痙攣，而肌酸激酶水平正常；(2)肌病：肌無(wú)力(并非由疼痛引起)，伴或不伴肌酸激酶水平升高；(3)肌炎：肌肉炎癥；(4)肌壞死：同未使用他汀類(lèi)藥物治療時(shí)基線肌酸激酶正常上限相比，肌酸激酶升高至3～10倍為輕度，肌酸激酶升高至>10～<50倍為中度，肌酸激酶升高至50倍或以上為重度；(5)橫紋肌溶解：肌壞死伴肌紅蛋白尿或急性腎衰竭。洛伐他汀相關(guān)肌肉不良事件的判定：出現(xiàn)上述任一種癥狀即判為肌肉損傷[5]。

1.3 資料收集 患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、酗酒(男性飲酒量>280 g/周，女性飲酒量>140 g/周定義為酗酒)[6]、吸煙(平均每天吸煙至少1支，連續(xù)或累積≥1年定義為吸煙)[7]、肌肉系統(tǒng)疾病的家族遺傳史、合并癥、既往病史、洛伐他汀的使用原因和使用劑量、合并用藥情況；患者服藥前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、睪酮、雌二醇、25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]水平等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Logistic多因素回歸模型分析洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)因素。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料和臨床資料的比較 兩組患者的年齡、吸煙和酗酒情況、肌肉系統(tǒng)疾病的家族遺傳史、高血壓和糖尿病者比例，洛伐他汀的使用原因和劑量，以及降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；兩組的性別、體質(zhì)指數(shù)、肝腎功能異常情況、甲狀腺功能減退發(fā)生率、合并用藥情況，以及睪酮、雌二醇、25-(OH)D水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 服用洛伐他汀患者發(fā)生肌肉不良反應(yīng)事件影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否出現(xiàn)肌肉不良反應(yīng)事件為因變量，以上述單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量(連續(xù)型變量通過(guò)受試者工作特征曲線分析獲取最佳截?cái)嘀底鳛榉纸缰?，納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行分析(變量賦值情況見(jiàn)表2)。結(jié)果顯示，女性、體質(zhì)指數(shù)<18.50 kg/m2、肝腎功能異常、甲狀腺功能減退、聯(lián)合用藥(CYP3A4抑制劑、貝特類(lèi)藥物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi))、睪酮<4.89 ng/mL、雌二醇<1 439.60 pmol/L、25-(OH)D<29.81 ng/mL均為洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 變量賦值情況

表3 洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

3.1 自動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng) 目前我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子病歷信息數(shù)據(jù)庫(kù)的普遍應(yīng)用，使得利用計(jì)算機(jī)技術(shù)開(kāi)展大樣本用藥人群的自動(dòng)監(jiān)測(cè)、智能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估成為可能。將自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)與醫(yī)院信息系統(tǒng)的在用數(shù)據(jù)庫(kù)和歷史數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)接，可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和回顧性監(jiān)測(cè)。我院的醫(yī)院信息系統(tǒng)病例信息資源基數(shù)大、資料翔實(shí)，所獲得的真實(shí)世界中洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的發(fā)生情況能夠?yàn)榕R床用藥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警預(yù)測(cè)提供參考。相較于傳統(tǒng)人工回顧性研究，應(yīng)用自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行回顧性監(jiān)測(cè)極大地縮短了研究周期、確保了數(shù)據(jù)的正確性、降低了研究成本。該系統(tǒng)還可對(duì)目標(biāo)藥物開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)及預(yù)警評(píng)估，提供風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的自動(dòng)識(shí)別、評(píng)估警示、高危篩選等功能，真正實(shí)現(xiàn)了“實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)”“預(yù)防為主”，但該系統(tǒng)終歸屬于輔助性工具，臨床上仍需要專(zhuān)業(yè)人員對(duì)預(yù)警病例進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)。

3.2 洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)因素

3.2.1 患者自身因素(性別、體質(zhì)指數(shù)、合并癥)的影響:本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性、體質(zhì)指數(shù)<18.50 kg/m2、肝腎功能異常、甲狀腺功能減退均為洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，這與既往多數(shù)研究結(jié)果[10-11]一致。其中體質(zhì)指數(shù)較低的患者容易發(fā)生肌肉不良反應(yīng)事件可能與單位體重藥物劑量增加有關(guān)。男女性體脂含量的差異可造成洛伐他汀的體內(nèi)代謝特點(diǎn)不同：女性體脂含量較高，藥物在其體內(nèi)的分布容積高于男性，這可造成洛伐他汀的體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)，該現(xiàn)象也可見(jiàn)其他藥物中。此外，女性體內(nèi)CYP3A4含量高于男性，而輔酶Q10含量低于男性，這也導(dǎo)致女性更易發(fā)生洛伐他汀相關(guān)肌病[12]。田曉江等[13]從美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)中收集數(shù)據(jù)，對(duì)多種他汀類(lèi)藥物肌肉不良反應(yīng)事件進(jìn)行性別差異的數(shù)據(jù)挖掘與分析，發(fā)現(xiàn)在洛伐他汀引起的肌肉不良反應(yīng)事件中，女性、男性病例比例為1.46 ∶1，認(rèn)為女性更容易發(fā)生他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件。肝腎功能障礙患者機(jī)體對(duì)洛伐他汀的代謝、排泄能力下降，這可導(dǎo)致血藥濃度升高，也會(huì)增加肌肉毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。甲狀腺功能減退者能量代謝低，而洛伐他汀可造成輔酶Q10缺乏，引起線粒體功能紊亂，減少能量產(chǎn)生，兩種因素并存會(huì)加快細(xì)胞能量耗竭進(jìn)而死亡[15]。本研究中，藥物使用劑量不屬于洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)因素，這與部分研究結(jié)果[16]有所差異。2014年中國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃專(zhuān)家提出，中等強(qiáng)度劑量他汀類(lèi)藥物治療適合我國(guó)大部分血脂異常患者的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，故多數(shù)患者均給予推薦劑量，因此在劑量方面差異較小，或僅在單位體重藥物劑量方面存在差異[1]。

3.2.2 合并用藥的影響：本研究結(jié)果顯示，使用洛伐他汀的同時(shí)服用貝特類(lèi)藥物、CYP3A4抑制劑或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物會(huì)使患者肌肉不良反應(yīng)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR值為1.921～3.156，均P<0.05)。大部分藥物具有相同的代謝途徑(CYP系統(tǒng)同工酶-CYP3A4途徑代謝)，包括免疫抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、降脂藥、鈣通道阻滯劑及抗腫瘤藥物等，當(dāng)洛伐他汀與上述藥物合用時(shí)，可引起CYP3A4酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，造成洛伐他汀血藥濃度升高，從而增加相關(guān)肌肉不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1介導(dǎo)洛伐他汀的肝攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)，P-糖蛋白、乳癌耐藥蛋白參與藥物從肝細(xì)胞到膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)，而環(huán)孢素軟膠囊、克拉霉素等可通過(guò)影響酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多種通路與洛伐他汀相互作用[16-17]。

3.2.3 相關(guān)指標(biāo)的影響：(1)睪酮水平降低者洛伐他汀相關(guān)肌肉不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大(P<0.05)。睪酮產(chǎn)生的雄激素效應(yīng)是β-連環(huán)蛋白的直接刺激所致，而β-連環(huán)蛋白能夠促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞的自體更新，維持成人骨骼肌的干細(xì)胞池[18]。此外睪酮可通過(guò)改變蛋白質(zhì)平衡來(lái)促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)，睪酮水平的下降會(huì)增加蛋白質(zhì)分解[19]。因此，睪酮水平的降低與肌肉總量的減少及肌力的下降密切相關(guān)。(2)雌二醇水平降低也是洛伐他汀相關(guān)肌肉不良事件的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。雌二醇可直接增加肌肉轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，而該因子是激活肌衛(wèi)星細(xì)胞的關(guān)鍵因素[20]。男性接受短期的雌二醇補(bǔ)充可減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，促使骨骼肌的脂質(zhì)代謝[20]。同時(shí)，雌激素在維持骨量方面發(fā)揮著重要作用，而骨骼強(qiáng)度與肌肉功能密切相關(guān)[20]。因此，雌激素的缺乏可造成肌肉總量及肌肉功能的下降。已有研究證實(shí)他汀類(lèi)藥物會(huì)使血清睪酮、雌二醇水平降低[21-22]。(3)研究表明，維生素D缺乏的患者服用他汀類(lèi)藥物后發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)為維生素D水平正常者的4倍[23-24]，與本研究中血清25-(OH)D<29.81 ng/mL是洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)因素(P<0.05)的結(jié)果相似。維生素D缺乏可能引起有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1的活性下降，使洛伐他汀血藥濃度升高，進(jìn)而增加相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。此外，維生素D缺乏可能通過(guò)影響CYP3A4或者CYP2C9的活性，增加洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。

總之，女性，以及體質(zhì)指數(shù)<18.50 kg/m2、肝腎功能異常、甲狀腺功能減退、聯(lián)合用藥(CYP3A4抑制劑、貝特類(lèi)藥物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi))、睪酮<4.89 ng/mL、雌二醇<1 439.60 pmol/L、25-(OH)D<29.81 ng/mL者發(fā)生洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的風(fēng)險(xiǎn)增大。自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)能高效、快捷地獲取真實(shí)世界中洛伐他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)事件的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，并可根據(jù)上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行條件設(shè)置以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，追蹤并預(yù)警臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。