獨活寄生湯加減口服聯合臭氧關節腔注射治療膝關節骨性關節炎患者的療效及對血清炎性因子表達的影響▲

章偉祥 徐 琦 李得明 張 臣 都 巍 胡 侃 江佳珺

(浙江省湖州市南潯區中醫院骨科,湖州市 313009，電子郵箱： zwx750623@126.com)

膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis,KOA)以膝關節疼痛及功能障礙為主要臨床表現，病理以關節軟骨退行性改變為主，臨床影像學顯示關節腔間隙狹窄、骨質邊緣骨贅形成等改變[1-2]。KOA多見于中老年人，隨著我國人口老齡化進程的加快，KOA的患病率呈現逐年上升態勢。KOA患者的關節疼痛、畸形及活動受限嚴重影響患者的生活質量，同時也給社會帶來較大的經濟負擔[3]。目前KOA的治療手段主要包括保守治療和手術治療，但以關節置換術、關節成形術等為代表的手術方法，其治療成本高，創傷大，患者接受度低[4]。保守療法以抗炎藥物治療為主，其治療的主要目的為減輕關節局部炎癥反應[5]。近年來，國家提倡“中西醫結合、中西藥并用”，使得中西醫聯合治療KOA取得較大進展，并展示出其獨特的優勢和顯著的療效。獨活寄生湯作為經典方劑被廣泛應用于KOA的臨床治療[6]。醫用臭氧對大部分病毒、細菌具有滅活作用，而臭氧關節腔注射可以提高患者血清超氧化物歧化酶水平、減輕活性氧對細胞組織的損傷，目前已成為KOA臨床治療的新方法，并獲得較好的療效[7]。本研究探討獨活寄生湯加減口服聯合臭氧關節腔注射治療KOA的臨床療效及對血清炎性因子表達水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月至2019年11月在我院骨科門診就診及住院的90例KOA患者作為研究對象，診斷標準參照《骨關節炎診療指南(2018年版)》[8]中關于KOA的診斷標準：(1)近1個月內反復出現膝關節疼痛；(2)X線片(負重位或站立位)示軟骨下骨硬化、關節間隙變窄和(或)囊性變、關節邊緣骨贅形成；(3)晨僵時間≤30 min；(4)活動時有骨擦感(音)。滿足上述標準中(1)和“(2)、(3)、(4)條中的任意2條”即可診斷。納入標準：(1)符合KOA西醫診斷標準；(2)年齡在50～75歲；(3)X線改變Kellgren-Lawrence分級為Ⅰ～Ⅲ級。Kellgren-Lawrence分級[9]，0級為正常；Ⅰ級為有輕微骨贅；Ⅱ級為有明顯骨贅，但未累及關節間隙；Ⅲ級為關節間隙中度變窄；Ⅳ級為關節間隙明顯變窄，軟骨下骨硬化；(4)納入研究前2周未接受過其他治療；(5)自愿參加本研究，依從性好且簽署知情同意書。排除標準：(1)合并其他膝關節炎性疾病；(2)過敏體質或對本研究采用的療法不能耐受者；(3)合并嚴重心腦血管、肝、腎和血液疾病等疾病者；(4)妊娠、哺乳期婦女以及精神病患者。按就診先后順序將患者隨機分為兩組，各45例。其中，觀察組女性27例，男性18例；年齡50～75(63.62±5.21)歲；單側26例，雙側19例；病程0.6～13(5.29±1.26)年。對照組女性29例，男性16例；年齡51～73(61.35±4.98)歲；單側29例，雙側16例；病程0.4～15(5.91±2.36)年。兩組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會審查批準。

1.2 治療方法 對照組給予獨活寄生湯加減聯合塞來昔布膠囊口服。獨活寄生湯加減組方：獨活、桑寄生、茯苓各12 g，牛膝、杜仲、當歸、芍藥、熟地黃、桂枝、川芎、防風各9 g，人參、秦艽、甘草各6 g，細辛3 g。隨癥加減：遇冷則疼痛加劇者，加附子5 g；肢體困重者，加蒼術6 g、木瓜9 g；兼夾瘀者，加丹參9 g、雞血藤12 g；疾病日久者，加蜈蚣1條、地龍9 g。將上述中藥用冷水浸泡20 min，武火迅速煮沸，再改用文火煎15 min。1劑/d，早晚各1次，口服。塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司生產，批準文號：J20080058)，0.2 g/1次，1次/d，于餐后30 min口服。觀察組給予中藥獨活寄生湯加減口服聯合臭氧關節腔注射治療。中藥獨活寄生湯加減口服同對照組。臭氧關節腔注射方法選用醫用臭氧治療儀(德國卡特，OZOMED Basic型)抽取濃度為30 μg/mL的醫用臭氧20 mL進行關節腔內注射，每周1次。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 癥狀評分：分別于治療前、治療4周后采用疼痛視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale,VAS)[10]評價兩組患者的膝關節疼痛情況，采用西安大略大學和麥克馬斯特大學(Western Ontario McMaster Universities,WOMAC)骨性關節炎指數評價膝關節的結構和功能,根據膝關節壓痛、腫脹、活動度評分評價臨床癥狀[11-13]。

1.3.2 血清炎性因子：在治療前、治療4周后采集患者空腹靜脈血3 mL，低溫下5 000 r/min離心10 min后取上清液，采用酶聯免疫吸附測定法(試劑盒由上海紀寧實業有限公司生產，批號：KDN3034)檢測患者血清白細胞介素1β(interleukin 1β,IL-1β) 、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、轉化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)水平。

1.3.3 療效評定：治療4周后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則療效評定標準》[14]對療效進行評價，臨床控制：關節活動正常，疼痛消失，WOMAC評分較治療前減少≥90%；顯效：關節活動不受限，疼痛消失，WOMAC評分減少<90%，但≥70%；有效：關節活動輕微受限，伴有輕微疼痛，WOMAC評分減少<70%，但≥30%；無效：關節活動及疼痛等癥狀無明顯改善，WOMAC評分減少<30%。總有效率=(臨床控制+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；正態分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；非正態分布的資料采用非參數檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后膝關節癥狀評分的比較 治療前，兩組患者的膝關節疼痛VAS評分、WOMAC評分、壓痛、腫脹、活動度評分比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療4周后，兩組患者的膝關節疼痛VAS評分、WOMAC評分、壓痛、腫脹、活動度評分均較治療前降低(均P<0.05)；但兩組上述評分比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后膝關節癥狀評分的比較(x±s,分)

組別n腫脹治療前治療后t值P值活動度治療前治療后t值P值觀察組451.31±0.730.60±0.615.324<0.0011.22±0.730.40±0.494.631<0.001對照組451.35±0.570.77±0.686.712<0.0011.37±0.680.57±0.544.932<0.001 t/z值0.289-1.248-1.008-1.563P值0.613 0.892 0.842 0.939

2.2 兩組治療前后炎癥因子表達水平的比較 治療前，兩組患者的血清IL-1β、IGF-1、TGF-β水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療4周后，兩組患者血清IL-1β水平降低，TGF-β、IGF-1水平升高(均P<0.05)，但兩組間上述指標水平差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后炎性因子表達水平的比較(x±s)

2.3 兩組療效的比較 觀察組總有效率為93.33%，對照組為91.11%，兩組差異無統計學意義(t=0.752,P=0.339)，見表3。

表3 兩組臨床療效的比較[n(%)]

2.4 不良反應 治療期間，觀察組1例出現下肢輕度腫脹，對照組1例出現胃腸道刺激反應，兩組患者的不良反應發生率均為2.2%(1/45)，差異無統計學意義(P=1.000，Fisher確切概率法)。

3 討 論

KOA是臨床常見病，其病因及發病機制尚未十分明確，目前尚無根治方法，治療手段多以延緩膝關節退變、減輕疼痛、阻止疾病進展和提高患者生活質量等為主[15]。西醫主要采用口服非甾體抗炎藥(如塞來昔布等)治療KOA以減輕患者疼痛和炎癥反應，但其可增加嚴重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的風險，也可引起胃腸道的潰瘍、穿孔和出血等問題，使得非甾體抗炎藥在臨床上的使用受到限制。醫用臭氧注入膝關節腔后能產生大量活性氧與脂質過氧化物，從而改善細胞的氧供應及代謝，可促進多種細胞因子生成，減緩關節軟骨退變速度，有效地阻斷KOA的惡性循環[16]。馬洪良等[17]的一項Meta分析結果顯示，臭氧關節腔注射治療KOA可有效地改善患者的關節活動度，提高其生活質量。

KOA屬于中醫學的“骨痹”“痹證”等范疇，病屬本虛標實，本虛是指腎肝不足，標實乃為經絡痹阻，風、寒、濕皆可為病因，故治則當以補肝腎、祛風濕、止痹痛等為主。獨活寄生湯出自孫思邈所著的《備急千金要方》，由獨活、桑寄生、杜仲、牛膝、秦艽等十五味中藥組成，其中獨活功善治下焦伏風，長于除風寒濕之邪而止痹痛，重用為君。細辛善于搜剔筋骨風寒濕邪；秦艽、防風勝濕祛風，舒筋活絡；肉桂心祛寒溫里，溫通血脈。四藥助君祛風濕、止痹痛，共為臣藥。桑寄生、杜仲、牛膝補肝腎，強筋骨，祛風濕；當歸、干地黃、川芎、白芍活血養血，寓有“治風先治血，血行風自滅”之內涵[18]；加以茯苓、人參、甘草補氣健脾而為佐使。全方甘溫滋柔與辛溫行散兼施，邪正兼顧，具有補肝腎、強筋骨、祛風濕、止痹痛之功效。有研究表明，獨活寄生湯治療KOA具有多成分、多靶點、多途徑的特點，機制可能是獨活寄生湯中的黃酮類、甾體類、香豆素類等活性成分參與調控相關炎性因子、抑制細胞外基質降解、干預氧化應激以及影響細胞增殖與凋亡等[6]。

本研究觀察獨活寄生湯加減聯合臭氧關節腔注射或塞來昔布口服治療KOA的療效，結果顯示治療4周后，兩組患者的疼痛VAS評分、WOMAC評分、壓痛、腫脹、活動度評分均較治療前降低(均P<0.05)，但兩組上述評分及總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示獨活寄生湯加減聯合臭氧關節腔注射能夠改善患者疼痛，提高關節功能活動度，且效果與獨活寄生湯加減聯合塞來昔布治療的效果相當。

研究發現，KOA患者的關節軟骨組織大量表達促炎細胞因子IL-1β，而IL-1β的過度表達可加速依賴性小梁骨丟失，降低骨強度，從而使KOA患者的病情進一步發展[19-20]。TGF-β作為促進軟骨細胞分化增殖的重要生長因子，在關節軟骨基質的保護和修復方面起著至關重要的作用，有研究發現，TGF-β具有抑制炎性細胞因子表達、修復膠原結構等作用[21-22]。IGF-1是一種促生長因子，能夠促進軟骨細胞基質形成及加速軟骨細胞增殖分化，修復改善關節軟骨，增加成骨細胞堿性磷酸酯酶的活性；此外，IGF-1還可通過產生基質蛋白質來防止軟骨細胞降解及凋亡，在保持關節軟骨穩定等方面發揮重要作用[23-24]。本研究結果顯示，治療4周后，兩組患者血清IL-1β水平降低，TGF-β、IGF-1水平升高(均P<0.05)，但兩組上述指標水平差異均無統計學意義(均P>0.05)，提示兩種療法均能夠抑制KOA患者機體炎性反應，促進軟骨細胞分化再生。本研究結果還顯示，兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示兩組干預措施安全性相當。

綜上所述，采用獨活寄生湯加減聯合臭氧關節腔注射治療KOA可有效地緩解KOA患者的臨床癥狀，改善膝關節功能，減輕機體炎性反應，療效與獨活寄生湯聯合塞來昔布口服治療相當，且未引起明顯不良反應，這為有塞來昔布等非甾體抗炎藥物使用禁忌證的KOA患者提供了新的治療方法。但值得注意的是，臭氧關節腔注射雖療效確切，但存在一定的潛在細胞毒性，因此要精準把控其劑量與注射頻率，方能達到理想的治療效果。目前研究表明低濃度(20～30 μg/mL)的臭氧即可獲得顯著且安全的治療效果，值得推廣應用[25]。