彌漫性泛細支氣管炎的臨床特征▲

秦艷玲 姜曉紅 孫起翔 姚意恩 李超乾

(廣西醫科大學第一附屬醫院呼吸內科,南寧市 530021，電子郵箱：516822287@qq.com)

彌漫性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis，DPB)由日本學者Yamanaka等[1]首次報告并命名，是一種區別于慢性支氣管炎或支氣管炎的新疾病，表現為雙肺呼吸性細支氣管及其周圍的彌漫性炎癥，炎癥可浸潤管壁全層。DPB的分布具有廣泛的地域性，主要見于日本、中國、韓國等國家，北美洲、南美洲、歐洲的多個地區及土耳其、澳大利亞(主要為土著人)等國家亦有病例報告。其中，日本是報告DPB病例數最多的國家，根據日本一項基于人口的二次調查結果，20世紀80年代初日本的DPB發病率為11.1/10萬，20世紀90年代則降至3.4/10萬[2]。

研究表明，人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)-B54和HLA-A11與DPB的發病機制密切相關[3]。DPB患者為亞急性隱匿起病，病程進展緩慢，以咳嗽、咳痰、活動后氣促、進行性勞力性呼吸困難為突出的臨床表現；多伴有慢性鼻炎、鼻竇炎或伴有流涕、鼻塞等癥狀，有研究顯示超過75%的DPB患者合并或既往有慢性鼻竇炎[4]；晚期常伴有反復細菌感染，多數為銅綠假單胞菌。然而DPB臨床表現缺乏特異性，易與慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等慢性氣道疾病混淆，誤診率高。本研究主要分析DPB患者的病例資料，旨在為臨床早診斷、早治療DPB提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床病例的選擇和診斷 收集2006年6月1日至2019年7月1日在廣西醫科大學第一附屬醫院診斷為DPB的患者的病案資料，將患者按照DPB組織病理學特征[5]或日本厚生省1998年第2次修訂的DPB臨床診斷標準[6]進一步診斷核驗。組織病理學的診斷標準如下：(1)大體標本。可見多個灰白色細小結節彌漫分布在肺表面,觸之有細沙樣、顆粒樣不平感；切面可見以廣泛細支氣管為中心的結節,有時可見支氣管擴張。(2)顯微鏡下組織病理學特點。① DPB炎癥累及細支氣管和呼吸性細支氣管，其他肺組織區域可以完全正常；② 以細支氣管全壁炎為主要特點，管壁增厚,可見淋巴細胞、漿細胞和組織細胞浸潤；③ 細支氣管狹窄、阻塞為特征性改變；④ 肺泡間隔和間質可見泡沫樣細胞改變。臨床診斷標準如下：(1)必需項目，包括持續性咳嗽、咳痰、勞力性呼吸困難，目前或既往有慢性鼻竇炎，胸部CT顯示雙肺彌漫性小葉中心性顆粒樣結節影或者胸部X線片顯示雙肺彌漫性散在分布的顆粒樣結節影。(2)參考項目，包括胸部聽診斷續性濕啰音，1秒用力呼氣量/用力肺活量的比值(ratio of forced expiratory volume in one second to forced vital capacity,FEV1/FVC)<70%且PaO2<80 mmHg，血冷凝集素滴度≥1 ∶64。確診指符合必需項目且符合兩項以上的參考項目；一般診斷指僅符合必需項目；可疑診斷指僅符合必需項目中的前兩項。本研究僅將符合“確診”標準的患者納入研究。

1.2 研究指標 (1)一般資料：性別、年齡、籍貫、民族、職業、吸煙史。(2)臨床表現。(3)一般實驗室檢查結果：血常規、C反應蛋白、紅細胞沉降率、血冷凝集素效價、外周血CD4+/CD8+T淋巴細胞比值、IgA、IgG、IgM、補體C4、補體C3、自身抗體(包括抗核抗體譜、抗可提取性核抗原抗體、中性粒細胞胞漿抗體)、類風濕因子、痰培養、痰抗酸染色、結核抗體、肺炎支原體抗體。(4)肺功能檢查和血氣分析。(5)影像學檢查結果：胸部CT、鼻竇CT、心臟彩超。(6)其他輔助檢查：肺組織病理學檢查、肺泡灌洗液培養及細胞學檢查。(7)疾病誤診、治療及轉歸。

1.3 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，計數資料以例數和百分比表示，正態分布的計量資料以(x±s)表示。

2 結 果

2.1 一般情況 共收集到77例診斷為DPB的患者的資料，經核驗，確診病例40例，一般診斷病例34例，可疑診斷3例。40例確診患者中男性14例、女性26例；年齡10～75(53.80±16.3)歲；來自廣西壯族自治區39例、其他地區1例；壯族19例，漢族19例，其他民族2例；農民22例，離休人員9例，學生3例，工人2例，教師1例，個體經營者1例，其他職業2例；無吸煙史34例，有吸煙史6例(其中4例未戒煙)。DPB病史20 d至40年[(8.1±8.4)年]。本次發病的病程：1例小于1個月，2例為1～3個月，37例病程大于3個月。

2.2 臨床表現 40例患者入院時均存在咳嗽、咳痰，33例出現活動后氣促，少數患者有發熱(18例)、胸痛(9例)、咳血絲痰或咯血(6例)等表現。36例患者肺部可聞及濕性啰音，主要為雙下肺，16例肺部可聞及干性啰音，1例存在杵狀指。少數患者同時合并有支氣管哮喘(2例)、慢性阻塞性肺疾病(4例)、類風濕關節炎(1例)等疾病。

2.3 輔助檢查結果

2.3.1 實驗室檢查結果：40例患者均進行了血常規和C反應蛋白檢測，其中14例(35.0%)白細胞計數升高、1例(2.5%)降低，30例(75.0%)C反應蛋白水平升高。37例患者進行了紅細胞沉降率測定，其中19例(51.4%)升高。19例患者進行了血冷凝集素試驗，其中2例(10.5%)效價增高(滴度≥1 ∶64)。25例患者進行了外周血CD4+/CD8+T淋巴細胞比值測定，其中7例(28.0%)比值升高，6例(24.0%)比值下降。31例患者進行了IgA、IgG、IgM檢測，其中8例(25.8%)IgA升高，6例(19.4%)IgG升高，10例(32.3%)IgM升高。25例患者進行了補體C4、補體C3檢測，其中4例(16.0%)補體C4升高，1例(4.0%)補體C4、補體C3均下降。35例患者進行了自身抗體檢測，6例(17.1%)抗核抗體陽性。25例患者進行了類風濕因子檢測，14例(56.0%)升高。34例患者進行了痰培養，僅9例(26.5%)痰培養陽性，其中4例(11.8%)培養出銅綠假單胞菌，4例(11.8%)培養出白念珠菌，1例(2.9%)培養出肺炎克雷伯桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌。35例患者進行了痰抗酸染色，均為陰性。12例患者進行了結核抗體檢查，其中4例(33.3%)陽性。10例患者進行了肺炎支原體抗體檢測，其中3例(30.0%)支原體抗體效價升高，2例(20.0%)肺炎支原體陽性。

2.3.2 肺功能和血氣分析結果：共39例患者進行了肺功能檢查，有38例(97.4%)顯示存在氣流受限合并嚴重小氣道功能障礙，表現為用力呼出25%肺活量時最大用力呼氣流量(forced expiratory flow at 25% of vital capacity，FEF25)、用力呼出50%肺活量時最大用力呼氣流量(forced expiratory flow at 50% of vital capacity，FEF50)顯著下降。在38例氣流受限的患者中，17例存在阻塞性通氣功能障礙(FEV1/FVC<92%預計值)，21例存在混合性通氣功能障礙(FEV1/FVC<92%預計值且FEV1、FVC占預計值百分比均<80%)，28例存在彌散功能障礙(肺一氧化碳彌散量占預計值百分比<80%)。31例患者進行了舒張試驗，其中4例舒張試驗陽性。40例患者均進行了動脈血氣分析檢測，均提示存在低氧血癥(PaO2<80 mmHg)，5例(占12.5%)存在Ⅰ型呼吸衰竭(PaO2<60 mmHg)，9例 (占22.5%)存在Ⅱ型呼吸衰竭(PaO2<60 mmHg且PaCO2>50 mmHg)。DPB患者的整體肺功能水平見表1。

表1 DPB患者肺功能檢查結果

2.3.3 影像學檢查：40例患者均進行了胸部CT(平掃或平掃+增強)及鼻竇CT檢查。胸部CT主要表現為彌漫性結節狀、斑片狀或粟粒樣病變，多見于雙側中下肺，密度不均，邊界相對模糊，無融合，可伴有支氣管擴張或“樹芽征”；部分表現為典型“樹芽征”改變，可見肺透亮度增高和肺門淋巴結腫大、間隔旁型肺氣腫；少數患者僅表現為彌漫性支氣管擴張。見圖1和表2。38例患者的鼻竇CT提示有鼻竇炎。21例患者進行了心臟彩超檢查，7例存在肺動脈高壓，其中1例為輕度，4例為中度，2例為重度。

圖1 DPB患者典型CT表現

表2 40例DPB患者胸部CT表現

2.3.4 肺部病理學檢查、肺泡灌洗液培養及細胞學檢查結果：40例患者中，有11例行支氣管鏡肺活檢術，1例行開胸肺活檢。肺活檢組織鏡下表現為細支氣管組織呈慢性炎性改變，細支氣管壁可見漿細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜中性和嗜酸性粒細胞浸潤，局部伴淋巴濾泡形成，泡沫細胞聚集于部分肺泡；有肺泡間隔增寬，伴有肺間質纖維組織增生及慢性炎細胞浸潤。24例患者行支氣管肺泡灌洗液培養及細胞學檢查，結果顯示3例肺泡灌洗液培養出銅綠假單胞菌，1例培養出煙曲菌并黑曲菌；8例細胞學分類計數主要以中性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞為主，3例肺泡灌洗液可見大量中性粒細胞。

2.4 誤診情況 40例患者在早期診治時均被誤診，其中16例診斷為肺部感染，8例診斷為支氣管擴張，7例診斷為慢性阻塞性肺疾病，5例診斷為慢性支氣管炎，3例診斷繼發性肺結核，1例診斷為支氣管哮喘。

2.5 治療及轉歸 40例患者中有1例因診斷為侵蝕性葡萄胎轉至婦科，后續治療及DPB轉歸不詳。其余39例患者在明確診斷為DPB后，24例患者服用紅霉素0.25 g/次，2次/d；6例患者服用紅霉素0.125 g/次，4次/d；3例患者服用紅霉素0.125 g/次，3次/d；5例服用阿奇霉素0.25 g/次，1次/d；1例服用克拉霉素0.2 g/次，2次/d。39例患者住院天數為7～119(14.17±17.88)d。出院時，37例DPB患者好轉， 2例未愈。用藥和轉歸情況見表3。

表3 39例DPB患者確診后的治療和轉歸情況

3 討 論

本研究納入的40例DPB患者診斷時年齡(53.8±16.3)歲，男女比例0.54 ∶1，職業主要為農民、離休人員，病史(18.1±8.4)年提示本病多累及中年以上人群，且其病程遷延。

DPB的病因尚未明確，目前普遍認為其是一種涉及遺傳、免疫異常及感染等多因素的疾病[7]。國外學者發現HLA與DPB的發病密切相關，DPB與HLA-A11、HLA-B54呈高度正相關，與HLA-A33、HLA-B44負相關，因而進一步提出DPB易感基因可能位于6號染色體短臂上的HLAⅠ類分子A和B位點之間[3]。氣道黏液過量分泌對DPB的發生、發展及轉歸有巨大的影響，肺組織的黏膜下腺體及杯狀細胞中黏蛋白基因MUC5B過度表達可能參與了DPB的發生[8]。但本研究納入的DPB患者均未行基因檢測。有研究顯示，DPB患者痰培養中銅綠假單胞菌陽性率較高，早期為22%，晚期為60%[9]。有學者發現，銅綠假單胞菌可誘導DPB發生，并且銅綠假單胞菌釋放的彈性蛋白酶在DPB的發病中起重要作用，可引起明顯的炎癥反應[10-11]。以上結果提示DPB的發病可能是銅綠假單胞菌引起的支氣管和肺慢性感染所致。目前國內有文獻報告50%～60%的DPB患者痰培養出銅綠假單胞菌感染[12]。本研究DPB患者痰培養中銅綠假單胞菌陽性率僅為11.8%(4/34),白念珠菌陽性率也僅為11.8%(4/34)，與國內外研究報告不一致。本研究銅綠假單胞菌的陽性率偏低可能有以下原因：(1)臨床醫生對DPB與銅綠假單胞菌感染之間關系的認識不足，未反復多次送檢痰培養，導致漏檢；(2)診斷DPB時患者病情尚處于早期階段，經過積極干預未發生感染；(3)不同地區病原體流行特點不同。

DPB患者的臨床癥狀主要表現為咳嗽、咳痰、活動后氣促、進行性勞力性呼吸困難，既往或目前存在慢性鼻竇炎,晚期可出現反復細菌感染。本研究患者臨床主要表現為咳嗽、咳痰、活動后氣促，多數患者肺部聽診可聞及濕性啰音；95.0%(38/40)患者同時存在鼻竇炎，但臨床癥狀不典型。40例患者在早期診治時均被誤診，表明臨床醫生對該病認識不足，這也導致部分患者未能完善相關檢查(如血冷凝集素試驗、血氣分析、肺功能、鼻竇CT或頭顱CT)，使符合一般診斷、可疑診斷標準的患者無法確診。因此，臨床醫生在遇到反復肺部感染或肺部出現彌漫性支氣管擴張患者，尤其既往或目前存在鼻竇炎時，應警惕DPB的可能，應盡量完善上述相關檢查，以便早期診斷及早期治療。

DPB是以小氣道受累為主的疾病，有學者指出小氣道功能的檢測指標FEF25和FEF50相較于FEV1/FVC有更好的敏感性，能更早地反映小氣道病變的變化，因而可以考慮使用FEF25和FEF50等替代FEV1/FVC作為診斷DPB的指標，以便更早期及敏感地診斷DPB[9，13]。國內早期文獻報告，在慢性阻塞性肺疾病和支氣管擴張的患者中可能存在部分DPB患者，在中國DPB并非少見病[14]。本研究中，97.4%(38/39)患者存在嚴重的小氣道功能障礙，43.5%(17/39)患者存在阻塞性通氣功能障礙，40例患者均存在低氧血癥，但僅4例患者氣道舒張試驗陽性。這提示DPB患者主要表現為小氣道功能顯著下降、阻塞性通氣功能障礙，且合并低氧血癥，但多數患者氣道反應性不增高。小氣道功能及氣道高反應性檢查應作為DPB與支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等其他慢性氣道疾病鑒別的重要手段。

目前DPB的治療主要參考2000年日本厚生省確定的治療指南[7]，DPB患者確診后應盡快應用大環內酯類抗生素治療：首選紅霉素，成人400～600 mg/d分次口服，兒童分次口服5～10 mg/(kg·d)，在DPB患者有不良反應、藥物相互拮抗或治療無效時可選用克拉霉素、羅紅霉素或阿奇霉素。用藥療程至少為6個月，當整體療效評估為有效時，應至少完成2年的持續治療，對于紅霉素治療有效并伴有支氣管擴張或呼吸衰竭的晚期患者，其療程應在2年以上。本研究中，33例患者應用紅霉素(400～600 mg/d)治療后均有所好轉；5例患者應用阿奇霉素(250 mg/d)，其中3例好轉，2例未愈；1例患者應用克拉霉素(400 mg/d)治療后好轉。由此可見DPB患者早期規律使用大環內酯類藥物治療效果好。研究表明，初次紅霉素治療停藥后有27%的患者出現復發，其中2/3復發者再次用藥亦有效[15]。一項回顧性研究顯示，在隨訪期間DPB患者合并支氣管擴張與大環內酯類藥物的低反應率和病情惡化有關，DPB患者復發時間縮短也與支氣管擴張有關[16]。目前DPB治療后復發的高危因素尚不清楚，對于合并有支氣管擴張的DPB患者使用大環內酯類藥物治療的效果和惡化風險需要更多的臨床研究進一步證實。

DPB的癥狀不典型，臨床醫生對其認識不足，因此易誤診及漏診。本研究40例確診患者曾被誤診為肺部感染、慢性支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、繼發性肺結核等其他慢性氣道疾病。因此臨床工作中，對于有咳嗽、咳痰、進行性勞力性呼吸困難、慢性鼻竇炎病史的患者盡早完善相關檢查以早期明確診斷DPB，如血冷凝集素試驗、血氣分析、肺功能、鼻竇CT或頭顱CT等。相對于傳統的肺通氣指標(FEV1/FVC)，小氣道功能檢測指標(FEF25、FEF50等)或有助于早期診斷DPB。明確診斷DPB后盡早給予大環內酯類藥物治療可使患者獲得較好的效果。本研究屬于回顧性分析，可能存在混雜因素影響研究結果，且樣本量較少，存在一定的局限性，所得結論可能存在偏倚，需要開展更多的臨床研究為臨床提供有力證據。