正常體溫也可激活的基因調控開關研究人員“組裝”新型開關用于下一代精準細胞療法

基于細胞的免疫療法是當下最具潛力的前沿方向之一。例如CAR-T療法，已經在血液腫瘤中取得了積極的成果。面對毒副作用等仍在面臨的挑戰，下一代細胞療法正在追求精確、可控的治療方案。

溫度作為代謝過程的重要環境條件，很早就已經應用在代謝調控中。

“內源性的溫度傳感器，比如離子通道和熱休克啟動子， 只有在超過這個范圍（37攝氏度～40攝氏度）的有害溫度下才能完全激活，這使得它們不適合醫療應用?！瘪R丁·富森格團隊的最新研究中這樣表述。

該團隊近日在ADVANCED SCIENCE發表了題為“Genetically Encoded ProteinThermometer Enables Precise ElectrothermalControl of Transgene Expression” 的論文介紹了其最新研究：一種基因編碼的蛋白質溫控開關，稱為HEAT（human enhanced geneactivation thermometer），通過把突變的卷曲螺旋溫度響應蛋白質傳感器和一個合成的轉錄因子相連接，可以在體溫37攝氏度～40攝氏度時就被激活。

馬丁·富森格是蘇黎世聯邦理工學院生物系統科學與工程系 （D-BSSE） 生物技術與生物工程教授，他的研究側重于哺乳動物細胞工程，尤其是組裝處理復雜控制和閉環表達邏輯的合成基因回路，以及生產與宿主代謝相連、并有可能糾正代謝紊亂的植入工程細胞。

他成立了一個生物技術與生物工程研究小組， 研究合成生物學在人體治療中的策略。研究方向除了此項研究所在的合成基因開關以外， 還包括可編程i / o關系的合成受體、免疫擬態細胞、基于細胞的診斷等等。

人類的體溫維持在37攝氏度左右，但在重病患者高燒期間，體溫可能會升至40攝氏度或更高。然而，內源性溫度傳感器，如離子通道和熱休克蛋白，只有在高于此范圍的溫度下才能完全激活，這使得它們不適用于醫學治療。

研究人員把突變的卷曲螺旋溫度響應蛋白質傳感器和一個合成的轉錄因子相連接，可以在體溫37攝氏度～40攝氏度時就被激活。

一個經過基因改造的HEAT人單克隆細胞系FeverSense被打造出來，經證實，它作為一種發熱傳感器，可以在體外和體內依賴于溫度和暴露時間觸發報告基因表達。

研究人員設計了一個能穩定表達胰島素信號的微囊化功能細胞的1型糖尿病小鼠模型，并且裝備了皮下植入和局部加熱貼片，用以施加類似人體溫度的熱量。通過誘導胰島素釋放，恢復正常血糖來進行概念驗證。

“因此，HEAT似乎適合于實際的電熱控制細胞療法，也可能成為下一代治療發熱相關癥狀的潛在療法。”摘要中表述。

該團隊認為，與現有的溫度響應傳感器相比，HEAT具有以下優勢：它可以通過在人類認為愉快的溫度下進行簡單的局部加熱來激活，并且將治療與積極的感覺相結合可以提高患者的依從性;它可以精確地感知和區分37攝氏度～40攝氏度之間的發燒范圍溫度，具有亞度精度，能夠檢測生理溫度變化;它在溫度降低后迅速恢復到基線活性， 而內源性轉錄因子（ 如HSF1或NFAT）在刺激后顯示出延長的活性。 （綜合整理報道）（編輯/費勒萌）